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西北大學(xué)欒新軍課題組Angew：鈀催化炔烴C-H芳基化和芳烴去芳化實(shí)現(xiàn)[2+2+1]螺環(huán)化反應(yīng)
來源：化學(xué)加（ID：tryingchem） 2019-11-15
導(dǎo)讀：鈀催化下，通過C-H芳基化實(shí)現(xiàn)芳基碘化物與芳基鹵化物定向交叉偶聯(lián)，是合成非對(duì)稱聯(lián)芳基化合物的常用方法。但是，芳基碘化物存在自身偶聯(lián)弊端，常常導(dǎo)致合成效率降低。近日，西北大學(xué)欒新軍教授課題組在Angew發(fā)表論文，提出了一種避免芳基碘化物產(chǎn)生自偶聯(lián)的方案，首先芳基碘化物在Pd(0)催化下實(shí)現(xiàn)炔烴的定向交叉偶聯(lián)，隨后與苯酚偶聯(lián)并發(fā)生去芳化反應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)[2+2+1]螺環(huán)化。機(jī)理研究表明，五元芳基/乙烯基環(huán)鈀配合物很可能是促進(jìn)聯(lián)芳基交叉偶聯(lián)的關(guān)鍵步驟。文章鏈接DOI：10.1002/anie.201909557
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
聯(lián)芳基骨架廣泛存在于生物活性的天然產(chǎn)物、藥物、手性配體和功能材料中。雙分子芳基鹵化物偶聯(lián)是合成聯(lián)芳基化合物最有效和通用的方法。自1901年Ullmann和Bielecki發(fā)現(xiàn)芳基鹵化合物還原二聚的方法以來，現(xiàn)已成為制備對(duì)稱聯(lián)芳基的有效途徑之一。在過去的幾十年中，C-H官能團(tuán)化的發(fā)展極大地革新了由兩個(gè)芳基鹵化物生成聯(lián)芳基的策略，同時(shí)建立了逆合成分析的新范例。而Catellani反應(yīng)（降冰片烯與Pd共同催化）作為典型的代表，已成為直接構(gòu)建無數(shù)非對(duì)稱聯(lián)芳基非常有效的方法。為了制備多種非對(duì)稱的聯(lián)芳基多環(huán)骨架，需要對(duì)兩個(gè)底物進(jìn)行修飾，方法為鄰位帶有給電子基的芳基碘化物和帶有吸電子的芳基鹵化物（Cl或Br）進(jìn)行反應(yīng)（Scheme a）。 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）基于作者對(duì)金屬催化去芳化反應(yīng)的長(zhǎng)期研究，以及前期在Angew（2017, 56, 2767）發(fā)表的一篇論文（主要介紹鈀和NBE共催化下實(shí)現(xiàn)1-溴-2-萘酚、芳基碘化物和炔烴[2+2+1]螺增環(huán)反應(yīng)，而此反應(yīng)的主要障礙是芳基碘化物的自身偶聯(lián)）的基礎(chǔ)上（Scheme b），作者提出了一種含烯烴的芳基碘化物與1-溴-2-萘酚經(jīng)中間體A'實(shí)現(xiàn)螺增環(huán)反應(yīng)（Scheme c）。與前期工作相比，螺環(huán)化反應(yīng)從分子間變?yōu)?/span>分子內(nèi)反應(yīng)，從而避免自偶聯(lián)的產(chǎn)生。但經(jīng)過長(zhǎng)期的嘗試，作者發(fā)現(xiàn)，由于含烯烴的芳基碘化物也存在自身偶聯(lián)問題，導(dǎo)致該反應(yīng)很難順利進(jìn)行。 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）基于失敗的經(jīng)驗(yàn)，作者提出另一種設(shè)想，選擇含炔烴的芳基碘化物與鄰溴酚進(jìn)行反應(yīng)，通過芳基/乙烯基環(huán)鈀中間體A''的參與抑制芳基碘化物二聚化（A、A'比A''更富電子），實(shí)現(xiàn)炔烴選擇性的交叉偶聯(lián)。在這里，作者成功開發(fā)了Pd(0)催化炔烴定向[2+2+1]螺增環(huán)反應(yīng)，涉及C-H活化、聯(lián)芳基形成和芳烴去芳化等（Scheme 1d）。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）此外，該類化合物被視為生物活性分子的核心骨架，如Dalesconols, Daeschols, Septosones等 (Figure 1)。因此，合成該骨架結(jié)構(gòu)具有重要的意義。 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）作者，首先以1a和2a作為模型底物進(jìn)行了條件篩選（Table 1）。令作者驚訝的是，這些底物在非常簡(jiǎn)單的條件下（entry 1）經(jīng)化學(xué)選擇性[2+2+1]螺環(huán)化反應(yīng)，獲得五環(huán)產(chǎn)物3a（收率91%）。為了闡明每種反應(yīng)物的作用，作者繼續(xù)進(jìn)行了一些對(duì)照實(shí)驗(yàn)。催化量的鈀和化學(xué)計(jì)量的堿在炔烴定向C-H活化和芳烴去芳化的多米諾過程中起著關(guān)鍵作用（entries 2-3）。其它的鈀源（PdCl2和Pd2(dba)3）堿（K2CO3）也適用，但導(dǎo)致3a收率降低（entries 4-6），而膦配體的參與并沒有影響反應(yīng)結(jié)果（entrie 7）。此外，溶劑和溫度也都對(duì)反應(yīng)至關(guān)重要（entries 8-10）。與之前通過Pd(0)/NBE協(xié)同催化進(jìn)行的反應(yīng)相比，該反應(yīng)具有反應(yīng)簡(jiǎn)單（無需NBE和配體參與）、高合成效率（收率高達(dá)91%）以及避免了芳基碘化物二聚等優(yōu)點(diǎn)。 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者開始對(duì)底物進(jìn)行了擴(kuò)展(Table 2)。首先，以溴代萘酚2a與含炔烴的芳基碘化物進(jìn)行底物擴(kuò)展，獲得產(chǎn)物3b-y，均取得良好的收率（52-91%）。此外，通過炔烴鏈的增長(zhǎng)，該方法可以合成含雜原子（O、N）的七、八環(huán)螺環(huán)化物（3e-3h），同時(shí)電子效應(yīng)和定位效應(yīng)（芳基3，4-位）對(duì)反應(yīng)影響不大（3i-3o），但是芳基5-位取代由于存在空間位阻的原因?qū)е虏荒苄纬森h(huán)鈀中間體，以致不能實(shí)現(xiàn)C-H活化。而炔基取代的部分，同樣不受電子效應(yīng)的影響（3m-3u），雜環(huán)化合物（3v-3w）、烯烴（3x）和脂肪烴（3y），均能夠保持相同的活性和選擇性。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）隨后，作者對(duì)底物溴代萘酚2a進(jìn)行了擴(kuò)展。首先，作者將1-溴-2-萘酚的3,6,7-位不同取代的化合物分別與1a進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)果令人滿意（收率60-92%），更為重要的是，一些敏感性基團(tuán)能夠在反應(yīng)中不受影響，如三甲硅烷基、鹵原子、甲（乙）?；?、酯、氰基等（3c'-3k'）。此外，雜環(huán)底物也能順利反應(yīng)，以87%的收率得到3o'。一些簡(jiǎn)單的溴酚同樣可以合成螺環(huán)產(chǎn)物（3r'-3w'）。 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）為了驗(yàn)證鄰溴酚的羥基是否在形成環(huán)鈀中間體進(jìn)行聯(lián)芳基偶聯(lián)中起關(guān)鍵作用，作者將對(duì)溴苯酚引入反應(yīng)體系。令人滿意的是，底物4a-d與1a均很好地參與了[2+2+1]螺環(huán)合成，獲得產(chǎn)物5a-d（收率48-56％），化合物5b的結(jié)構(gòu)得到單晶確證。這些結(jié)果表明，鄰位螯合基團(tuán)（通常在環(huán)鈀中間體的促進(jìn)下，實(shí)現(xiàn)聯(lián)芳基交叉偶聯(lián)）對(duì)于該反應(yīng)并不是關(guān)鍵因素。 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）受上述結(jié)果的鼓勵(lì)，作者進(jìn)一步嘗試使用溴萘5來進(jìn)一步擴(kuò)大底物的范圍，反應(yīng)結(jié)果顯示，以89％的收率得到去芳化產(chǎn)物6（Scheme 2）。 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）為了進(jìn)一步了解反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了一些對(duì)照實(shí)驗(yàn)（Scheme 3）。首先，1a通過分子內(nèi)碳鈀化反應(yīng)，形成配合物I，再與當(dāng)量的芳基溴化物5反應(yīng)獲得螺環(huán)產(chǎn)物6，產(chǎn)率為63％（Scheme 3a）。同時(shí)根據(jù)文獻(xiàn)的總結(jié)，通過環(huán)鈀化反應(yīng)形成關(guān)鍵中間體II，隨后與溴代芳基物進(jìn)行配位，形成四價(jià)Pd配合物III，進(jìn)而進(jìn)行分子間聯(lián)芳基偶聯(lián)，去芳化螺環(huán)化反應(yīng)，形成產(chǎn)物6（Scheme 3a）。為了進(jìn)一步驗(yàn)證反應(yīng)機(jī)理的正確性，作者以1a與7進(jìn)行反應(yīng)（Scheme 3b），結(jié)果表明：（1）四價(jià)鈀III'和III作為該類反應(yīng)的中間體；（2）III'的還原消除和C-H芳基化分兩步實(shí)現(xiàn)。此外，三組分反應(yīng)表明（Scheme 3c），含烷基醚的碘代芳基對(duì)于這兩種不同的芳基鹵化物的分子間交叉偶聯(lián)至關(guān)重要。 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）總結(jié)：西北大學(xué)欒新軍教授課題組開發(fā)了一種Pd(0)催化下實(shí)現(xiàn)含炔烴的芳基鹵化物與溴代酚[2+2+1]的螺環(huán)化反應(yīng)，以優(yōu)秀的化學(xué)選擇性和產(chǎn)率形成了新穎的螺環(huán)骨架化合物。通過關(guān)鍵中間體芳基/乙烯基鈀環(huán)的引入，避免了各類自偶聯(lián)的產(chǎn)生，同時(shí)不受文獻(xiàn)中鄰位螯合基團(tuán)的影響，具有底物簡(jiǎn)單易得、底物范圍廣泛等優(yōu)點(diǎn)。
撰稿人：彬彬
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