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（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

氟化物廣泛應(yīng)用于藥物化學(xué)、農(nóng)作物保護(hù)和材料科學(xué)領(lǐng)域，而將氟原子引入分子中，通常會(huì)對(duì)分子的滲透性、親脂性和代謝穩(wěn)定性產(chǎn)生積極的影響。因此，合成各類(lèi)含氟化合物已引起學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的關(guān)注。氟代酮化合物作為候選藥物和功能材料中最受歡迎的結(jié)構(gòu)之一（Figure 1）。例如，β-三氟甲基化酮（I?IV）可用于治療結(jié)腸癌、肺癌，同時(shí)還可作為抗驚厥藥和抗糖尿病藥。γ-二氟代酮V被用作液晶材料，VI具有出色的殺蟲(chóng)活性。因此，開(kāi)發(fā)高效實(shí)用方法合成氟代酮化合物具有重要意義。

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簡(jiǎn)單烯烴的自由基氟代烷基化反應(yīng)（烯烴雙鍵同時(shí)引入氟和其他官能團(tuán)）作為合成復(fù)雜氟化分子高效方法。大量的烯烴雙官能化已經(jīng)取得了重大進(jìn)展（包括碳、氧、鹵、硫、氰基、疊氮基和氨基氟烷基化）。相比之下，通過(guò)簡(jiǎn)單烯烴的自由基?；榛苯雍铣煞衔锞哂刑魬?zhàn)性，并且開(kāi)發(fā)不足（Figure 2a）。盡管自由基參與官能團(tuán)遷移或分子內(nèi)自由基偶聯(lián)反應(yīng)已取得成功，但這些方法通常是由過(guò)渡金屬引起的，同時(shí)需要多步制備含羰基的烯烴底物（Figure 2b）。此外，一些促進(jìn)氟代烷基化反應(yīng)條件仍然存在一定的局限性，如加熱、紫外線照射、添加化學(xué)引發(fā)劑或氧化劑、過(guò)渡金屬催化等（Figure 2c）。因此，通過(guò)簡(jiǎn)單烯烴經(jīng)自由基催化體系實(shí)現(xiàn)?；榛磻?yīng)有待開(kāi)發(fā)。

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由于N-雜環(huán)卡賓（NHC）催化劑具有極性反轉(zhuǎn)的特性，可在離子化學(xué)中進(jìn)行各種酰化反應(yīng)。同時(shí)，一些課題組已公開(kāi)了NHC參與的自由基反應(yīng)，涉及連續(xù)兩次單電子還原的過(guò)程（Figure 2d）。最近，Nagao報(bào)告了醛與具有氧化還原活性酯經(jīng)NHC催化實(shí)現(xiàn)自由基脫羧偶聯(lián)。在該反應(yīng)中，去質(zhì)子化的Breslow中間體（BI）可用作單電子還原劑，還原具有氧化還原活性的酯，并且可以將生成的烷基中間體與BI中間體重組，以產(chǎn)生交叉偶聯(lián)產(chǎn)物。考慮到這種情況，作者推測(cè)NHC參與單電子轉(zhuǎn)移（SET）也可能適用于各種氟代烷基，例如Togni試劑（產(chǎn)生自由基R_f），可能引起烯烴自由基加成，然后進(jìn)行自由基與自由基的偶聯(lián)，從而實(shí)現(xiàn)簡(jiǎn)單烯烴的自由基酰基氟烷基化反應(yīng)（Figure 2e）。該方案具有廣泛的底物范圍、易于獲得的原料、優(yōu)異的區(qū)域和非對(duì)映選擇性、無(wú)金屬自由基催化等優(yōu)點(diǎn)。 

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首先，作者以苯甲醛1a、苯乙烯2a和Togni I試劑F1作為模型底物進(jìn)行了條件篩選（Table 1）。通過(guò)NHC催化劑的篩選（entries 1?8），NHC催化劑3d可獲得收率97%的4a，其他催化劑可能是由于催化效率低或者無(wú)法促進(jìn)目標(biāo)自由基的轉(zhuǎn)化導(dǎo)致收率偏低。而對(duì)其它CF₃源（entries 9?10）和溶劑的篩選中（entries 11?13），收率均沒(méi)有提高。

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在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者開(kāi)始對(duì)底物進(jìn)行了擴(kuò)展(Table 2)。首先，以芳香醛1和苯乙烯2進(jìn)行底物擴(kuò)展。通過(guò)實(shí)驗(yàn)，作者發(fā)現(xiàn)電子效應(yīng)和定位效應(yīng)對(duì)反應(yīng)影響不大，均可獲得產(chǎn)率較高的氟代酮化合物（4a-4p），萘基和各種雜芳基醛（4q-4t）同樣適用于此體系。隨后，作者以苯甲醛與多種烯烴2進(jìn)行相關(guān)驗(yàn)證。在對(duì)位、間位和鄰位在苯環(huán)上同時(shí)帶有吸電子和給電子取代基的苯乙烯都可以參與該反應(yīng)，獲得高收率的產(chǎn)物（4u-4aj）。值得注意的是，游離的羧基也與該反應(yīng)相容，并以78％的產(chǎn)率獲得了相應(yīng)的4ah。萘基、吲哚基或二茂鐵基取代的苯乙烯也能夠順利進(jìn)行獲得相應(yīng)的氟代酮（4ak-4am）。一些環(huán)狀烯烴，同時(shí)表現(xiàn)出有良好的非對(duì)映選擇性（4an-4ap）。此外，可以實(shí)現(xiàn)N-甲基吲哚的去芳化反應(yīng)獲得三氟甲基化吲哚基酮（4aq-4at）。

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緊接著，作者開(kāi)始嘗試苯甲醛與非共軛烯烴反應(yīng)（Table 3）。苯基乙烯基硫醚能夠順利反應(yīng)獲得60%收率的6a。1,1-二取代的乙烯基醚和乙烯基酯，可獲得四級(jí)立體中心的酮6b-6c。令人欣慰的是，一些未活化烯烴（6d-6f）和未官能化的末端烯烴（6g-6i）同樣可以獲得相應(yīng)的產(chǎn)物。 

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由于二氟化合物在現(xiàn)代有機(jī)氟化學(xué)中也起著重要作用，作者希望擴(kuò)展NHC有機(jī)催化策略，實(shí)現(xiàn)烯烴的自由基?；榛磻?yīng)。在上述催化條件下，對(duì)甲苯磺?；?span style="margin: 0px; padding: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important; line-height: 24px; font-family: "Times New Roman";">Ts）取代的溴代二氟甲基容易地與各種芳香醛和烯烴一起參與反應(yīng)（Table 4）。底物擴(kuò)展與上述結(jié)果基本一致。此外，廉價(jià)的二溴二氟甲烷可直接用作該NHC有機(jī)催化系統(tǒng)中獲得相應(yīng)的γ-三鹵代酮衍生物（9a-9b）。

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受烯烴二氟甲基化的影響，作者開(kāi)始嘗試NHC催化的自由基全氟烷基化反應(yīng)（Table 5）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，具有不同長(zhǎng)度的全氟烷基碘，通過(guò)上述方案可以輕松合成全氟酮10a-10d，產(chǎn)率56％-76％。 

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為了進(jìn)一步證明該方案的實(shí)用性，作者對(duì)一些藥物骨架進(jìn)行后期修飾（Table 6）。首先，非諾貝特(Fenofibrate)是臨床上最常見(jiàn)的降血脂藥物，通過(guò)上述方案，成功將酮和氟烷基引入非諾貝特中（11a?11f）。除了非手性藥物修飾之外，該方法還可以以非對(duì)映性的方式對(duì)藥物分子進(jìn)行修飾。如雌酮（12）和生育酚衍生物（13）的?；榛磻?yīng)，兩者均含有手性中心，且骨架上的幾個(gè)化學(xué)鍵遠(yuǎn)離苯乙烯部分，反映結(jié)果均表現(xiàn)良好的立體選擇性。三氟甲基化或二氟甲基化反應(yīng)分別獲得目標(biāo)分子12a-12f和13a-13f（滿足> 20：1的非對(duì)映選擇性比率）。

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根據(jù)相關(guān)的對(duì)照試驗(yàn)以及文獻(xiàn)的查閱，作者提出了一種可能的反應(yīng)機(jī)理（Figure 3）。NHC催化劑與醛在堿性條件下，去質(zhì)子化形成Breslow中間體I。然后，富電子I對(duì)氟代烷基試劑（R_f-X）進(jìn)行單電子還原，生成了兩個(gè)自由基中間體（A和B）。最后，氟代烷基A與苯乙烯2a加成產(chǎn)生芐基C，通過(guò)自由基交叉偶聯(lián)（C與B的偶聯(lián)）獲得中間體II，隨后釋放NHC，產(chǎn)生氟代酮產(chǎn)物。

 （圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

撰稿人：杉杉