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蘭州大學(xué)王震教授團隊在ACS catalysis上連續(xù)報道兩篇含硫化合物合成新方法

來源:化學(xué)加      2020-02-17
導(dǎo)讀:含硫化合物廣泛存在于藥物分子,天然產(chǎn)物和有機材料中。但由于硫原子具有原子半徑大,親核性強,易毒化金屬的理化特性,使得含硫化合物的合成一直是合成及藥物化學(xué)領(lǐng)域的重點和難點問題。在對含硫化合物合成新方法的研究過程中,蘭州大學(xué)藥學(xué)院王震教授團隊做出了較為系統(tǒng)的工作。近日,該課題組兩項成果在《ACS Catalysis》上發(fā)表,分別為:首次將Harpp試劑類似物應(yīng)用于偶聯(lián)反應(yīng)中實現(xiàn)一系列不對稱芳基二硫醚的合成(ACS Catal. 2019, 9, 11426-11430),和芳基二硫醚通過氧化脫二氧化硫生成芳基硫醚的新方法 (ACS Catal. 2020, DOI: 10.1021/acscatal.9b04931)。

含硫化合物在生命科學(xué)、藥學(xué)、材料科學(xué)等領(lǐng)域扮演著重要角色。例如,在生命科學(xué)領(lǐng)域,二硫鍵可參與到多肽和前蛋白的氧化折疊、穩(wěn)定性、生物學(xué)功能以及維持細胞氧化還原平衡等生理過程中。但是,硫原子原子半徑大、親核性強和易毒化金屬等特點,使得合成硫化物的方法較少,且底物局限性較大。鑒于此,發(fā)展含硫化合物的合成新方法一直是有機合成領(lǐng)域的熱點和難點問題。


王震教授課題組自成立以來,一直致力于含硫化合物合成新方法開發(fā)及藥物化學(xué)研究。主要從以下三方面開展工作:


新催化體系的設(shè)計Chem. Commun. 201854, 802;Chem. Commun. 201854, 8265Org. Chem. Front. 20185, 2317;J. Org. Chem. 201378, 7337;Org. Biomol. Chem. 201816, 1641;Chem. Asian. J. 201712, 1Tetrahedron Lett. 201758, 2084);


新反應(yīng)類型的開發(fā)ACS catalysis 2020, DOI: 10.1021/acscatal.9b04931;ACS catalysis 2019, 9, 11426Chem. Commun. 201955, 3089;Org. Chem. Front2019, 6, 1837;J. Org. Chem. 201984, 10490;Organometallics 201938, 2022Org. Biomol. Chem. 201917, 2341;Org. Biomol. Chem. 201715, 8013;Asian J. Org. Chem. 20198, 1354;Synlett. 201425,1869


含硫藥物分子的合成及活性研究Eur. J. Med. Chem. 2019, 176, 456;Eur. J. Med. Chem. 2018159, 339Eur. J. Med. Chem. 2017138, 51;Org. Biomol. Chem. 2018, 16, 8115Bioorg. Med. Chem201927, 115017;Bioorg. Med. Chem. 201927, 3307Med. Chem. Commun. 2019, 10, 742;J. Organomet. Chem. 2018, 874, 49。


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在對含硫化合物的關(guān)注過程中,作者發(fā)現(xiàn),合成對稱二硫化物較為容易,而不對稱二硫化物合成方法極其有限,一般包括兩種: S-S鍵的構(gòu)建和C-S鍵的構(gòu)建。前一種策略包括:氧化反應(yīng),SN2取代反應(yīng)和交換反應(yīng),但是存在易產(chǎn)生自偶聯(lián)副產(chǎn)物的問題。后一種策略:包括親核性/親電性二硫化合物的交叉偶聯(lián)反應(yīng)或親核取代反應(yīng),但是該方法容易導(dǎo)致脫硫,且不能用于合成二芳基二硫化合物ArSSAr(主要是因為:ArSS-的高共軛體系使得S-S鍵弱化)。因此,需要發(fā)展一種新的二硫試劑或者新催化模式解決上述問題,以實現(xiàn)不對稱二芳基二硫醚的合成。王震教授團隊利用Harpp試劑中羰基氧與銅發(fā)生弱配位作用以促進銅氧化插入到N-S鍵中,這樣Harpp試劑就成為一種可用于偶聯(lián)反應(yīng)的二硫試劑,將其與商業(yè)易得的硼酸在溫和條件下發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng),可制備一系列不對稱二硫化合物。該方法底物適用范圍廣,尤其可以應(yīng)用于ArSS-Ar-的轉(zhuǎn)移合成二芳基二硫醚類化合物,也可應(yīng)用于香豆素、雌酮及卡托普利等復(fù)雜藥物分子的修飾改造中。這些經(jīng)過二硫修飾的藥物分子在生物體內(nèi)可以釋放硫化氫分子,進而可以改善原藥的藥物化學(xué)性質(zhì)。目前,王震教授課題組對這些修飾改造的藥物分子的生物活性正在研究中。

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來源:ACS catalysis 2019, 9, 11426

受邵向峰老師(蘭州大學(xué)功能有機分子化學(xué)國家重點實驗室)合成高張力碗狀含硫有機材料的啟發(fā),作者探索使用二硫化合物為起始原料脫硫合成硫醚的反應(yīng)??紤]到銅在脫羧偶聯(lián)反應(yīng)中表現(xiàn)出良好的反應(yīng)性能,經(jīng)過大量實驗嘗試和條件優(yōu)化,作者最終實現(xiàn)了以CuI為催化劑,以菲啰啉為配體,在O2氛圍下合成硫醚的新方法,該反應(yīng)具有操作簡單,底物適用范圍廣,官能團兼容性強等特點,對一些敏感官能團比如:烯烴,醛,酮,酯,酰胺,氰基等都能很好的兼容,該反應(yīng)同時適用于含SeTe的底物,當S原子和Se原子同時存在時,可實現(xiàn)S原子的選擇性脫除。作者將該反應(yīng)成功地應(yīng)用于雌酮的修飾和藥物沃替西汀的合成中;該方法亦可應(yīng)用于高效合成高張力碗狀功能有機材料。


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來源:ACS catalysis 2020, DOI: 10.1021/acscatal.9b04931

小結(jié):王震教授課題組圍繞含硫化合物,開展了新催化體系的設(shè)計、新反應(yīng)類型的開發(fā)和含硫藥物分子的合成及活性研究三方面的工作,共開發(fā)了二十余種含硫化合物合成新方法,并對部分所合成的化合物開展了性質(zhì)研究及用途拓展。 


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