螺縮酮是天然產(chǎn)物、藥物和功能分子中重要的結(jié)構(gòu)片段。目前，化學(xué)家們已經(jīng)開發(fā)了諸如分子內(nèi)螺縮酮化和多組分串聯(lián)反應(yīng)等方法構(gòu)建多種螺縮酮，但仍缺乏用于制備雙苯環(huán)并[6,6]-螺縮酮（或螺雙色滿即螺雙苯并二氫吡喃）的方法，而后者是許多生物活性天然產(chǎn)物的母核（如xerucitrinic acid A和B）。此外，已經(jīng)開發(fā)了多種基于螺雙色滿結(jié)構(gòu)的手性配體（Scheme 1a）用于較難的不對稱轉(zhuǎn)化。鑒于螺雙色滿的重要性，需要開發(fā)其新的合成方法，特別是不對稱合成和多樣性合成。丁奎嶺課題組報道了手性芳香螺縮酮化合物的催化不對稱合成，并通過銥催化的不對稱加氫/螺縮酮化反應(yīng)合成了一系列手性3,3'-環(huán)烷烴稠合2,2'-螺雙色滿。此后，芳香螺縮酮的不對稱合成取得了很大進展，但螺雙色滿的不對稱合成滯后。在其研究中，含α,α'-手性中心的手性酚酮被認(rèn)為是關(guān)鍵中間體，易在IrIII催化劑存在下發(fā)生螺環(huán)化。受此啟發(fā)，中國藥科大學(xué)竇曉巍課題組設(shè)想是否可以利用含β,β'-手性中心的手性酚酮進行螺雙色滿的不對稱合成（Scheme 1b）。近日，該課題組開發(fā)了一種由催化劑控制的二亞芳基丙酮和有機硼酸多樣性合成螺色滿的方法，用于合成手性4,4'-二取代的2,2'-螺雙色滿和4-取代的螺色滿-2,2'-色烯（Scheme 1c），該成果發(fā)表于ACS Catal.（DOI: 10.1021/acscatal.9b05577）。首先，作者需要解決手性酚酮的催化不對稱合成。最近，作者開發(fā)了一種通過銠催化的共軛加成進行的手性酚的不對稱合成方法，并且還實現(xiàn)了銠催化的雙重不對稱共軛加成。因此，作者考慮在銠催化下合成手性酚酮。在最佳條件下，當(dāng)用手性二烯L配位的銠催化劑（1 mol% Rh，toluene/H2O，80 ℃）時，二(2-羥基亞芳基)丙酮1a與芳基硼酸2a反應(yīng)得到手性酚酮(S,S)-3a（99%，d.r.>20:1，ee >99%，Scheme 2）。隨后，作者利用(S,S)-3a的螺縮酮化考察了反應(yīng)條件（Table 1）。在高溫下，IrIII催化劑可以促進螺縮酮化，但非對映異構(gòu)體控制效果較差。此外，廉價的有機酸（如對甲苯磺酸和TMSCl）也可以促進螺縮酮化，并且過量的TMSCl有利于更好的產(chǎn)率和非對映體控制，其中1,2-二氯乙烷（DCE）為最佳溶劑。最后，在DCE作為溶劑以及TMSCl催化下，以99%的收率得到螺環(huán)4a（d.r.=19:1，ee >99%）。在確定了銠催化的不對稱共軛加成和螺縮酮化的最佳反應(yīng)條件后，作者對該方法的適用性進行了研究（Scheme 3）。通過改變芳基硼酸，可以得到一系列溴化螺雙色滿；含不同取代基的二(2-羥基亞芳基)丙酮也是合適的底物。芳基硼酸具有廣泛的適用范圍，例如含給電子、吸電子和鹵素取代基的芳基硼酸以及雜芳基硼酸。此外，螺縮酮4a的結(jié)構(gòu)和絕對構(gòu)型通過單晶X-射線衍射確證。為了實現(xiàn)“一鍋”法合成，作者嘗試在酸存在下進行銠催化的加成反應(yīng)。已知銠催化的加成反應(yīng)與酸性條件不相容，所以并未得到目標(biāo)產(chǎn)物，但意外得到螺色滿-2,2'-色烯產(chǎn)物。在鹽酸存在下，二亞芳基丙酮1b和芳基硼酸2a反應(yīng)以高收率和優(yōu)異的非對映選擇性得到4-芳基螺色滿-2,2'-色烯6a（Table 2）。當(dāng)用過量的芳基硼酸進行反應(yīng)時，僅產(chǎn)生單芳基化產(chǎn)物。通過進一步研究發(fā)現(xiàn)，酸催化劑對反應(yīng)必不可少，其中HCl最佳。此外，溶劑的選擇對反應(yīng)也很重要，并且氯化溶劑效果更好。接下來，作者探討了螺色滿-2,2'-色烯合成的范圍（Scheme 4）。含取代基的苯基硼酸、富電子的雜芳基硼酸和烯基硼酸均是合適的底物；二亞芳基丙酮底物上可以含有不同取代基。此外，產(chǎn)物6a的結(jié)構(gòu)和相對構(gòu)型通過單晶X-射線衍射確證。此外，作者利用螺縮酮4e和6a的克級規(guī)模合成證明了該方法的實用性（Scheme 5a）。除了用二(2-羥基亞芳基)丙酮作為底物之外，簡單的二亞芳基丙酮和2-羥基取代芳基硼酸的組合也可以參與反應(yīng)（Scheme 5b），除了開發(fā)對映體配體L或使用其他手性二烯配體之外，該組合提供了一種制備對映體螺縮酮的替代方法。螺縮酮4e可以轉(zhuǎn)化為雙膦化合物5（Scheme 5c），其結(jié)構(gòu)和絕對構(gòu)型通過單晶X-射線衍射確證，并發(fā)現(xiàn)其結(jié)構(gòu)與SPANphos和SKP類似，或許可以用于不對稱催化中。最后，作者通過對照實驗進一步研究了酸催化的螺色滿化合物的合成機理（Scheme 6-1）。實驗發(fā)現(xiàn)，1b的二(2-羥基)取代對反應(yīng)至關(guān)重要，將其中一個或兩個去除后，未發(fā)生反應(yīng)。進一步研究發(fā)現(xiàn)：在標(biāo)準(zhǔn)條件下，1b發(fā)生螺縮酮化得到螺雙色烯7a后，會進一步與2a發(fā)生芳基化。前面實驗發(fā)現(xiàn)酸對該反應(yīng)必不可少，但對照實驗表明酸對芳基化步驟并非必需的。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)為酸催化的螺雙色烯的形成/后續(xù)無催化劑下共軛芳基化的反應(yīng)機理提供了依據(jù)。螺雙色烯7a發(fā)生芳基化的可能機理為：螺雙色烯7a經(jīng)異裂開環(huán)形成I，其與芳基硼酸形成硼酸酯中間體II，再經(jīng)分子內(nèi)芳基遷移、水解和環(huán)化形成芳基化產(chǎn)物6a。由于缺乏形成I-型中間體的驅(qū)動力，6a無法進行二次芳基化。另一方面，銠催化劑可以有效催化二亞芳基丙酮的雙重不對稱共軛芳基化得到含β,β'-手性中心的手性酚酮，后者在TMSCl存在下進行分子內(nèi)螺縮酮化得到螺雙色滿（Scheme 6-2）。
總結(jié)：中國藥科大竇曉巍課題組開發(fā)了一種新的催化劑控制的螺色滿（即螺苯并二氫吡喃）的合成方法，利用易得的二亞芳基丙酮和有機硼酸分別在銠催化和酸催化下實現(xiàn)了手性2,2'-螺雙色滿和螺色滿-2,2'-色烯的化學(xué)多樣性合成，從而為這兩類重要化學(xué)結(jié)構(gòu)提供了一種通用的合成方法。
撰稿人：爽爽的朝陽
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