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向有機(jī)分子中引入氟原子是調(diào)節(jié)其理化性質(zhì)、親脂性和代謝穩(wěn)定性的重要手段。催化不對(duì)稱氟化即構(gòu)建手性 C(sp³)-F鍵是合成手性含氟分子的有效策略。近年來，烯醇酯或其等價(jià)物的α-氟化、C(sp³)-H鍵的氟化、張力雜環(huán)的開環(huán)、烯丙基氟化、氟代脫硅、烯酰胺的氟化以及烯烴的氟雙重官能團(tuán)化等取得了重大進(jìn)展。過去十年中，廉價(jià)易得的烯烴的氫氟化已成為構(gòu)建C(sp³)-F鍵的重要策略，并引起了廣泛關(guān)注。目前，常用的氫氟化策略是通過氟陰離子（F^-）進(jìn)攻烷基陽離子（Scheme 1，i）或氟陽離子（F⁺）進(jìn)攻烷基自由基（Scheme 1，ii）構(gòu)建C(sp³)-F鍵，但其不對(duì)稱合成仍然充滿挑戰(zhàn)。 

最近，Gouverneur課題組報(bào)道了一種新型鈀催化的烯基芳烴的氫氟化反應(yīng)，其通過Csp³-[Pd(IV)(Ln)]-F中間體的還原消除構(gòu)建出C(sp³)-F鍵（Scheme 1，iii），這是首例烯烴的催化不對(duì)稱氫氟化報(bào)道。利用Pd/(R)-T-BINAP絡(luò)合物為催化劑、XeF₂為氟源獲得手性產(chǎn)物的收率為34%（ee 36%）。與過渡金屬催化的烯烴的不對(duì)稱氫官能團(tuán)化相比，烯烴的不對(duì)稱氫氟化研究相對(duì)落后，主要是缺乏與氟化試劑相容的催化劑。此外，在Pd(II/IV)催化中，手性Csp³-[Pd(IV)(Ln)]-F中間體的形成通常需要導(dǎo)向基團(tuán)的輔助。因此，急需開發(fā)一種有效的催化體系來解決上述問題。近期，中國(guó)科學(xué)院成都生物研究所廖建課題組與中南民族大學(xué)雷新響課題組團(tuán)隊(duì)以Selectfluor^?作為氟源和氧化劑、三正己基硅烷作為氫源、(R)-SOP配體為手性源以及三芳基膦作為次要配體實(shí)現(xiàn)了鈀催化下烯基芳烴的不對(duì)稱氫氟化（Scheme 1，iv），該成果發(fā)表于近期ACS Catal.（DOI: 10.1021/acscatal.9b05264）。 

（圖片來源：ACS Catal.）

首先，作者選擇4-乙烯基聯(lián)苯（1a）作為模型底物研究了催化不對(duì)稱氫氟化（Table 1）。在Pd(PhCN)₂Cl₂（10 mol%）、手性SOP（L₁，12 mol%）、三苯基膦（20 mol%，次要配體）、AgNTf₂（30 mol%）、三正己基硅烷（1.5 eq.）和Selectfluor^?（3.0 eq.）存在下，在-40 ℃乙腈中反應(yīng)21 h可以良好的收率（80% NMR收率）得到氫氟化產(chǎn)物2a（90.5:9.5 e.r.）。其中，AgNTf₂對(duì)反應(yīng)至關(guān)重要，其將鈀絡(luò)合物從中性轉(zhuǎn)化為陽離子形式使反應(yīng)順利進(jìn)行；不加銀鹽時(shí)，未檢測(cè)到2a，只以11%的收率得到還原產(chǎn)物3a。通過對(duì)氫源的考察發(fā)現(xiàn)，硅烷的性質(zhì)對(duì)對(duì)映選擇性和收率有影響，這可能是由于硅烷與SOP的Lewis堿（SO）部分的配位所導(dǎo)致，其中三正己基硅烷效果最佳。手性亞砜-（P-二烷基）膦（如L₂）不利于該轉(zhuǎn)化，而含有大位阻取代基的P-二芳基膦（L₄）可以產(chǎn)生更好的收率和選擇性。另外，作者發(fā)現(xiàn)使用次要配體對(duì)該反應(yīng)有利。通過對(duì)單齒配體（三芳基膦或三烷基膦）、雙齒配體和手性膦配體的篩選，發(fā)現(xiàn)三（4-甲氧基苯基）膦效果最佳（收率：80%，92.5:7.5 e.r.）。此外，將Selectfluor^?用量降至1.5 eq.后，不會(huì)影響反應(yīng)結(jié)果。

（圖片來源：ACS Catal.）

在確定了最佳反應(yīng)條件后，作者考察了不對(duì)稱氫氟化的底物范圍（Table 2）：吸電子和電中性取代基取代的苯乙烯是合適的底物，苯環(huán)（聯(lián)苯）上可以耐受鹵素（Cl、F）、甲基、甲氧基和三氟甲氧基等官能團(tuán)；鄰苯基取代的苯乙烯可以41%的收率得到2k（78:22 e.r.）；4-（1-萘基）苯乙烯可以73%的收率得到2l（93:7 e.r.）；含鄰苯二甲酰亞胺基團(tuán)的底物可以80%的收率得到2o（91:9 e.r.），經(jīng)兩次重結(jié)晶后其e.r.值提高至95:5；由雌酮衍生的苯乙烯可以54%的收率得到2p（90.5:9.5 d.r.）。該催化體系還可以耐受其他含不同官能團(tuán)的取代苯乙烯，包括碘、醚、酯、對(duì)甲苯磺酸酯、酰胺和酮，甚至可以耐受含敏感官能團(tuán)如醛基的底物。此外，2-乙烯基萘可以46%的收率轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物2x（88.5:11.5 e.r.），但生成2y和2z的對(duì)映選擇性和收率均較低。富電子的4-芐氧基苯乙烯生成2aa的NMR收率不足10%。另外，當(dāng)用脂肪族烯烴如N-（4-戊烯-1-基）鄰苯二甲酰亞胺和1-溴-4-（1-苯基乙烯基）苯作為底物時(shí)，未產(chǎn)生氫氟化產(chǎn)物。

（圖片來源：ACS Catal.）

為了研究這種氫氟化的反應(yīng)機(jī)理，作者通過單晶X-射線衍射確定了[(R)-L₄-PdCl₂]的固態(tài)結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)SOP的硫和磷原子與鈀配位形成五元環(huán)（Scheme 2）。為了研究反應(yīng)過程，作者嘗試在-40 ℃氘代乙腈中進(jìn)行原位一維和二維NMR光譜分析。通過對(duì)照實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：1）當(dāng)[(R)-L₄-PdCl₂]與AgNTf₂混合時(shí)，³¹P NMR在56.83 ppm（s）處出峰（Scheme 3a）；2）當(dāng)PPh₃與AgNTf₂混合時(shí)，形成膦-銀絡(luò)合物，³¹P NMR分別在11.38、11.18、8.65、8.45 ppm處出峰（Scheme 3b）；由于磷原子與¹⁰⁷Ag和¹⁰⁹Ag之間的耦合常數(shù)（9.92 ppm, dd, J_107Ag31P=615 Hz, J_109Ag31P=709 Hz），四個(gè)峰成為兩個(gè)雙峰，比率為709/614=1.15，這與兩個(gè)銀同位素的磁旋比關(guān)系一致；3）當(dāng)[(R)-L₄-PdCl₂]與PPh₃、AgNTf₂和三正己基硅烷混合5 min時(shí)，³¹P NMR出現(xiàn)兩個(gè)新峰：47.90 ppm（d, ²J_P-P=328.0 Hz）和27.93 ppm（d, ²J_P-P=328.0 Hz）（Scheme 3c）。同時(shí)，在-8.10 ppm（dd, J＝25.3, 7.8 Hz）處觀察到Pd-H的信號(hào)峰（Scheme 4a）；4 h后，³¹P NMR的信號(hào)峰56.84 ppm（s）和9.89 ppm（dd, J_107Ag31P =615 Hz, J_109Ag31P =709 Hz）移至47.90 ppm（d, ²J_P-P =328.0 Hz）和27.93 ppm（d, ²J_P-P＝328.0 Hz）（Scheme 3d），并且在-8.10 ppm處的信號(hào)峰增強(qiáng)（Scheme 4b）。此外，在不存在PPh₃時(shí)，未觀察到氫的信號(hào)峰，表明PPh₃作為次要配體可以穩(wěn)定Pd(II)-H。4）二維¹H-³¹P HMBC相關(guān)譜顯示，³¹P NMR 上47.90 ppm和27.93 ppm處的信號(hào)峰與¹H NMR上-8.10 ppm處的信號(hào)峰耦合（²J_P-P =328.0 Hz, ²J_H-P =25.3 Hz, ²J_H-P =7.8 Hz）。根據(jù)SOP (L₄)/PdCl₂絡(luò)合物的單晶X-射線衍射結(jié)構(gòu)和NMR分析，推定Pd(II)-H的結(jié)構(gòu)為[(R)-L₄-PdH(PPh₃)](P,P trans)（Scheme 5）；5）當(dāng)[(R)-L₄-PdCl₂]與1a、PPh₃、AgNTf₂、三正己基硅烷和Selectfluor混合5 min時(shí)，發(fā)現(xiàn)在³¹P NMR 的47.90 ppm（d, ²J_P-P =328.0 Hz）和27.93 ppm（d, ²J_P-P =328.0 Hz）處的信號(hào)消失，并56.84 ppm（s）和9.92 ppm（dd, J_107Ag31P = 615 Hz, J_109Ag31P = 709 Hz）處出現(xiàn)信號(hào)（Scheme 3e）。此外，在¹H NMR 上-8.10 ppm處的信號(hào)消失。結(jié)果，觀察到(R)-4-(1-氟乙基)-1,1'-聯(lián)苯（2a）的特征峰在5.73 ppm（dq, J =47.5, 6.6 Hz）和1.64 ppm（dd, J =24.2, 6.4 Hz）。對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明，[(R)-L₄-Pd(II)]²⁺（56.83 ppm，³¹P NMR）和膦-銀絡(luò)合物（9.92 ppm，³¹P NMR）可能是催化循環(huán)的另一狀態(tài)。此外，考慮到Pd(II)-H消耗完畢時(shí)，僅觀察到痕量產(chǎn)物2a。因此，在該催化循環(huán)中應(yīng)該存在另一種存在狀態(tài)，但實(shí)驗(yàn)未觀察到。

（圖片來源：ACS Catal.）

（圖片來源：ACS Catal.）

 （圖片來源：ACS Catal.）

（圖片來源：ACS Catal.）

接下來，作者對(duì)1a與Et₃SiD的氫氟化進(jìn)行了評(píng)估并得到(2-²H)-2a'為主要產(chǎn)物（Scheme 6），表明硅烷是該催化轉(zhuǎn)化的氫源。

（圖片來源：ACS Catal.）

最后，作者提出了該轉(zhuǎn)化的催化循環(huán)（Scheme 7）：[(R)-SOP-PdCl₂]絡(luò)合物經(jīng)AgNTf₂處理得到陽離子Pd(II)（A）；加入硅烷和次要配體（三芳基膦）后促進(jìn)形成Pd(II)-H（B），其與C=C鍵配位，并高選擇性地在C=C鍵的Re面插入得到Pd(II)（C）；氧化性Selectfluor^?將Pd(II)（C）轉(zhuǎn)化為Csp³-[Pd(IV)(SOP)]-F（D）；最后，通過Csp³-[Pd(IV)(SOP)]-F（D）的立體定向還原消除生成預(yù)期對(duì)映選擇性的氫氟化產(chǎn)物E。

（圖片來源：ACS Catal.）

撰稿人：爽爽的朝陽