N-芳基咔唑骨架廣泛存在于天然產(chǎn)物和功能性OLED材料中，芳烴的C-H胺化反應(yīng)是構(gòu)建該骨架最為有效的方法，而過渡金屬催化作為常規(guī)方法，通常受底物的限制以及需要額外的氧化劑。此外，通過有機催化以對映選擇性實現(xiàn)C-N手性軸的構(gòu)建仍具有一定的難度。近日，南方科技大學(xué)譚斌教授課題組在Angew發(fā)表論文，首次提出通過有機催化策略，實現(xiàn)偶氮萘和咔唑底物合成新型軸向手性N-芳基咔唑骨架。該反應(yīng)具有廣泛的底物范圍，并且以高對映選擇性和高收率獲得阻轉(zhuǎn)異構(gòu)的N-芳基咔唑衍生物。該方法不僅是傳統(tǒng)金屬催化C-N偶聯(lián)反應(yīng)的補充，同時也為合成N-芳基阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體（atropisomers）衍生物和OLED材料提供了高效的途徑。文章鏈接DOI：10.1002/anie.202000585
N-芳基骨架廣泛存在于天然產(chǎn)物、藥物、農(nóng)藥、功能材料等領(lǐng)域。近年來，具有高三重態(tài)能量和競爭性孔輸運能力的N-芳基咔唑骨架廣泛應(yīng)用于OLED材料中（Figure 1A）。此外，由于材料領(lǐng)域的快速發(fā)展從而促進了合成新型N-芳基咔唑的研究，尤其是帶有不同手性元素的骨架。因此，選擇合適的催化劑并以對映選擇性的方式合成此類骨架具有重要意義。常規(guī)過渡金屬催化的N-芳基化反應(yīng)（如Ullmann、Buchwald-Hartwig和Chan-Lam-Evans偶聯(lián)反應(yīng)）已成為構(gòu)建C-N鍵必要的手段（Figure 1B）。但是，該方案常需對芳烴底物進行預(yù)官能化處理，同時容易產(chǎn)生自偶聯(lián)等副產(chǎn)物。據(jù)文獻報道，可使用高價碘、過渡金屬、光催化和電催化等方案，實現(xiàn)芳烴氧化胺化反應(yīng)，即可克服這些缺點（Figure 1C）。盡管有上述方案已取得一定的成果，但底物局限性仍限制了它們的應(yīng)用，并且苛刻的反應(yīng)條件不利于實現(xiàn)對映選擇性的控制。同時，由于芳烴具有較低的活性以及極少的不對稱有機催化方式，從而使有機催化實現(xiàn)芳烴對映選擇性C-H胺化仍難以進行。 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）基于課題組前期研究的成果，作者發(fā)現(xiàn)，偶氮基團可以促進芳氫的活化，從而實現(xiàn)有機催化下的芳烴C-H芳基化反應(yīng)。鑒于N-芳基咔唑在化學(xué)和材料科學(xué)中的重要性，作者嘗試使用有機催化劑以實現(xiàn)咔唑與N-芳基底物的C-H胺化反應(yīng)從而獲得軸手性N-芳基咔唑產(chǎn)物（Figure 1D）。值得注意的是，偶氮基可以很容易地轉(zhuǎn)化為胺，并為后期修飾提供了多種可能性。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）首先，作者以偶氮萘衍生物1a與2-叔丁基-9H-咔唑2a作為模型底物，進行相關(guān)胺化反應(yīng)的篩選（Table 1）。當(dāng)以磷酸(S)-C1（15 mol％）作為催化劑，在CH2Cl2中40 ℃反應(yīng)，獲得所需的軸向手性N-芳基咔唑3a（產(chǎn)率64%，65% ee）（entry 1）。盡管對映選擇性中等，但證實可通過手性磷酸（chiral phosphoric acid）CPA催化實現(xiàn)芳烴C-H胺化反應(yīng)。緊接著，作者對不同取代的CPA催化劑進行了篩選，在6,6'-位置帶有菲基的(S)-C6可將產(chǎn)物的ee值提高至90%，同時收率也提高至79％（entries 1-6）。隨后，將催化劑的手性改變時，均取得較差的結(jié)果（entries 7-10）。而對溶劑的篩選中，當(dāng)使用氯仿作為溶劑時，可將ee值提高至92%（entries 11-14）。將催化劑的載量降低至10 mol％對反應(yīng)結(jié)果影響不大（entry 15），如果將溫度略微升高或加入3?分子篩可進一步促進反應(yīng)（entry 16）。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者開始對底物進行了擴展（Scheme 1）。首先，作者對各種偶氮萘衍生物1進行了相關(guān)的研究（Scheme 1A）。當(dāng)甲酯基團改為乙基、異丙基、叔丁基、芐基等，均可獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3b-3e（收率>68%，ee>91%）。同時，取代基電性和取代模式對反應(yīng)影響較小，均可獲得目標(biāo)產(chǎn)物3f-3l。值得注意的是，當(dāng)使用C3取代基的底物（3k和3l）時，收率可達96%。隨后，作者對了9H-咔唑底物2進行了擴展（Scheme 1B）。當(dāng)含有異丙基、環(huán)己基、溴、CF3、芳基等大位阻基團時，也可以獲得相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物3m-3t。此外，C5和C6甲基取代的咔唑底物也與該反應(yīng)兼容，以中等以上收率獲得軸向手性N-芳基咔唑3u-3z（ee 值為90-93％）。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
緊接著，作者將9H-咔唑底物2改為活性更高的吲哚底物4（Scheme 2）。反應(yīng)結(jié)果表明，在吲哚C3位上含有大體積基團對于形成所需的N-芳基軸至關(guān)重要。當(dāng)偶氮萘含有不同的取代基團時（甲基、甲氧基、苯基），均可獲得中等以上收率的N-芳基吲哚阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體5d-5g（ee值為92-96％）。有趣的是，在氮雜萘的C3位置上引入了一個甲基時，可將產(chǎn)物5h-5j的收率提高至92％以上，ee值為99%。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
隨后，作者對該反應(yīng)的實用性進行了相關(guān)的研究（Figure 2）。首先，在標(biāo)準(zhǔn)條件下對反應(yīng)進行放大，收率和ee與小試結(jié)果基本一致，從而表明該反應(yīng)在大規(guī)模化學(xué)生產(chǎn)中具有一定的潛力（Figure 2A）。而產(chǎn)物3a在甲苯中110 ℃下加熱48 h，HPLC分析表明3a的ee值并未發(fā)生改變，進一步說明了產(chǎn)物構(gòu)型的穩(wěn)定性。而手性軸的高穩(wěn)定性，可促進其在不對稱催化的有機催化劑或配體中的應(yīng)用。因此，作者通過3a合成了阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體硫脲7和單膦10產(chǎn)物（Figure 2B）。兩步合成可獲得產(chǎn)率為74％的產(chǎn)物7，ee值不變。同時，若以萘環(huán)上含有游離胺基的中間體6作為底物時，可經(jīng)3步反應(yīng)即可獲得單膦產(chǎn)物10。通過使用半制備色譜純化，可將兩種產(chǎn)品的光學(xué)純度提高至 99％以上。令人欣慰的是，硫脲7可促進了磷葉立德11和N-Boc亞胺12的反應(yīng)，獲得71％的收率和80％的ee的預(yù)期產(chǎn)物13。N-芳基咔唑10可以作為有效的配體用于鈀催化丙二酸酯15與14的烯丙基烷基化反應(yīng)（Figure 2C）。此外，作者也為芳烴C-H對映選擇性胺化反應(yīng)提供了一個可行的立體化學(xué)模型，該模型具有雙功能CPA促進氫鍵活化以及軸向手性傳遞途徑（Figure 2D）。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
鑒于二咔唑取代的芳烴在OLED材料中的重要作用，作者試圖合成具有兩個手性N-芳基軸的骨架（Scheme 3）。首先，合成2,6-重氮萘17作為底物，再與咔唑2在標(biāo)準(zhǔn)條件下進行偶聯(lián)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)果表明，可獲得所需的1,5-二咔唑萘衍生物18，ee值高達98%，但收率僅為27%，可能是由于副產(chǎn)物19（16％）和約10％的單胺化產(chǎn)物導(dǎo)致。而對CPA催化劑篩選后，當(dāng)使用螺骨架的6,6'-位上帶有1-苯基的基團的(S)-C2時，可將收率提高至51％。同時，可以觀察到令人滿意的非對映選擇性（18:19=4:1）。為了證明這種轉(zhuǎn)化的通用性，作者使用在C2位上具有不同取代基的其他咔唑，均可獲得中等收率相應(yīng)的產(chǎn)物18b-18e（ee值>90%）。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
總結(jié)： 南方科技大學(xué)譚斌教授課題組開發(fā)了首例手性磷酸催化，實現(xiàn)芳烴選擇性的C-H胺化反應(yīng)，以高收率和高對映選擇性獲得軸向手性N-芳基咔唑衍生物，同時也作為構(gòu)建C-N鍵的補充（常規(guī)的方法為金屬催化偶聯(lián)反應(yīng)）。此外，吲哚底物也適用于該類轉(zhuǎn)化，以高光學(xué)純度獲得N-芳基手性軸的產(chǎn)物。同時，放大實驗、手性有機催化劑和配體在不對稱催化中的應(yīng)用以及OLED材料中1,5-二咔唑萘衍生物的合成進一步證實了該反應(yīng)的實用性。
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