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Chem：可見(jiàn)光引發(fā)鎳催化的烷基鋯的交叉偶聯(lián)反應(yīng)
來(lái)源：化學(xué)加（ID：tryingchem） 2020-03-18
導(dǎo)讀：近期，北京生命科學(xué)研究所齊湘兵課題組與南京理工大學(xué)姜超課題組合作報(bào)道了可見(jiàn)光引發(fā)、單一鎳催化的烷基鋯的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，可用于C(sp3)-C(sp3), C(sp3)-C(sp2)和C(sp3)-C(sp)化學(xué)鍵的構(gòu)建，相關(guān)成果發(fā)表在Chem（DOI: 10.1016/j.chempr.2019.12.010.）上。
碳碳鍵的構(gòu)建永遠(yuǎn)是有機(jī)化學(xué)研究的核心問(wèn)題，過(guò)渡金屬催化的有機(jī)金屬化合物的交叉偶聯(lián)反應(yīng)是用于構(gòu)建碳碳鍵的核心反應(yīng)，其中，有機(jī)金屬試劑多為C(sp2)雜化的有機(jī)金屬化合物。然而，C(sp3)雜化的有機(jī)金屬化合物種類較少，主要為在強(qiáng)堿性條件下生成、需要?jiǎng)×覘l件活化、官能團(tuán)兼容性較差的烷基鋅與烷基鎂。烷基硼是另一類應(yīng)用較廣的有機(jī)金屬試劑，其可通過(guò)9-BBN與烯烴的硼氫化反應(yīng)得到，但同樣具有底物適用性窄的缺點(diǎn)。作為另一類潛在有機(jī)金屬試劑，C(sp2)雜化的有機(jī)鋯試劑已廣泛用于碳碳鍵的構(gòu)建，但C(sp3)雜化的烷基鋯由于缺乏能促進(jìn)轉(zhuǎn)金屬化的π-體系，在C(sp3)化學(xué)鍵構(gòu)建中鮮見(jiàn)報(bào)道，目前僅有銅催化烷基鋯與烯丙基鹵代物、炔基鹵代物與Michael受體的偶聯(lián)反應(yīng)，應(yīng)用范圍較窄。但較其他有機(jī)金屬化合物，其同樣存在優(yōu)勢(shì)：烷基鋯可以通過(guò)末端烯烴與Schwartz試劑（氫氯化二茂鋯）的鋯氫化方便得到；其活性相對(duì)較低，具有更廣泛的官能團(tuán)兼容性；與內(nèi)烯的硼氫化相比，烯烴鋯氫化后可以迅速通過(guò)“鏈行走”生成末端烷基鋯，在混合烯烴的衍生化中具有天然優(yōu)勢(shì)；更重要的是，烷基鋯具有一定的光活性，為其活化提供了一種潛在的新方法。近期，北京生命科學(xué)研究所齊湘兵課題組與南京理工大學(xué)姜超課題組合作報(bào)道了可見(jiàn)光引發(fā)、單一鎳催化的烷基鋯的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，可用于C(sp3)-C(sp3), C(sp3)-C(sp2)和C(sp3)-C(sp)化學(xué)鍵的構(gòu)建（Figure 1）。通過(guò)對(duì)配體、添加劑、溶劑等反應(yīng)參數(shù)進(jìn)行超過(guò)2000次以上的篩選后，作者確定了最優(yōu)反應(yīng)條件：在室溫下于四氫呋喃中，以1 mol% 雙-4,4′-二-金剛烷-2,2′-聯(lián)吡啶二溴化鎳（Ni-1）為催化劑，以四丁基對(duì)甲苯磺酸銨為添加劑，通過(guò)藍(lán)光激發(fā)，2-碘乙苯與己基二茂鋯能以63%的收率得到交叉偶聯(lián)產(chǎn)物。在此條件下，作者對(duì)C(sp3)-C(sp3)偶聯(lián)的底物適用性進(jìn)行了探索（Figure 2A）：該反應(yīng)對(duì)一級(jí)、二級(jí)、三級(jí)烷基碘均適用，對(duì)烷基氯、醚鍵、酯鍵、硅醚、雙鍵等官能團(tuán)兼容，并可用于膽固醇后期修飾。該反應(yīng)對(duì)于C(sp3)-C(sp2)和C(sp3)-C(sp)構(gòu)建同樣適用（Figure 2-B&C），此時(shí)，以更易得的4,4′-二-叔丁基-2,2′-聯(lián)吡啶二溴化鎳（Ni-2）為催化劑即可使反應(yīng)順利進(jìn)行。大量實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，芳基碘取代基的電子效應(yīng)對(duì)反應(yīng)效率影響較小，包括吡啶、噻吩、吲哚等在內(nèi)的不同芳基碘均能生成交叉偶聯(lián)產(chǎn)物，其中，化合物32能通過(guò)流動(dòng)化學(xué)系統(tǒng)放大規(guī)模制備，具備一定的應(yīng)用價(jià)值。炔基溴可用于C(sp3)-C(sp)鍵的生成，包括非活化炔烴、缺電子炔烴、共軛炔烴底物均可發(fā)生交叉偶聯(lián)反應(yīng)。其中，化合物78體現(xiàn)了C(sp3)-C(sp2)和C(sp3)-C(sp)鍵生成的化學(xué)選擇性。利用該方法，作者實(shí)現(xiàn)了對(duì)天然產(chǎn)物雌酚酮(70, 96)和奎寧（71, 97）的修飾。
作為活化脂肪鏈末端碳?xì)滏I的方法，烯烴的氫金屬化-“鏈行走”過(guò)程在有機(jī)化學(xué)中受到廣泛關(guān)注。由于內(nèi)烯鋯氫化后能迅速通過(guò)“鏈行走”生成烷基鋯，作者因此嘗試了內(nèi)烯的鋯氫化-“鏈行走”-交叉偶聯(lián)反應(yīng)（Figure 3）。反式茴香烯與不同的偶聯(lián)配偶體發(fā)生反應(yīng)，分別形成C(sp3)-C(sp3), C(sp3)-C(sp2)和C(sp3)-C(sp)化學(xué)鍵，能得到末端偶聯(lián)產(chǎn)物98-100。不同長(zhǎng)度的烯烴均可以通過(guò)“鏈行走”生成一級(jí)烷基鋯發(fā)生反應(yīng)。作者進(jìn)一步將該方法用于混合烯烴的反應(yīng)，等組分的正己烯和正辛烯異構(gòu)體可以在略高的溫度下（50 oC）發(fā)生反應(yīng)以令人滿意的收率得到單一的產(chǎn)物113-120，為從易得的混合烯烴合成具有高化學(xué)價(jià)值產(chǎn)物提供了一條可行方案。作者同樣將該方法與烯烴復(fù)分解反應(yīng)結(jié)合，通過(guò)一鍋法，發(fā)展了一條快速合成諾華公司開(kāi)發(fā)的多發(fā)性硬化藥芬戈莫德及其衍生物的路線。
作者隨后對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了詳細(xì)研究。通過(guò)光學(xué)純底物的消旋化等實(shí)驗(yàn)，作者確定烷基碘經(jīng)歷了自由基歷程（Figure 4A，式1-3）；通過(guò)芳基碘的關(guān)環(huán)及同位素標(biāo)記實(shí)驗(yàn)，作者認(rèn)為芳基碘經(jīng)歷了遷移插入過(guò)程（Figure 4A，式4-5）；通過(guò)控制對(duì)照試驗(yàn)，作者首次發(fā)現(xiàn)了烷基鋯試劑的光活性，其可能在光激發(fā)下生成烷基自由基（Figure 4B）；為了確定反應(yīng)進(jìn)程中的活性鎳物種，作者合成了不同價(jià)態(tài)的鎳催化劑并將其用于反應(yīng)，隨后發(fā)現(xiàn)不同的鎳催化劑均可以催化反應(yīng)進(jìn)行，作者因此推測(cè)反應(yīng)歷程中包含了Ni(0), Ni(I), Ni(II)物種（Figure 4C）。
作者隨后對(duì)反應(yīng)級(jí)數(shù)進(jìn)行了測(cè)定，發(fā)現(xiàn)烷基鋯的反應(yīng)約為一級(jí)反應(yīng)，因此，其在光激發(fā)下發(fā)生均裂可能為反應(yīng)的決速步。為了進(jìn)一步表明反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了DFT計(jì)算，發(fā)現(xiàn)烷基鋯的HOMO位于C-Zr鍵，LUMO位于Zr的4d軌道，證明C-Zr鍵較易斷裂，將電子轉(zhuǎn)移至LUMO，此時(shí)Zr(IV)被還原為Zr(III)，其可將Ni(I)及Ni(II)還原為Ni(0) （Figure 5A）。在對(duì)C(sp3)-C(sp2)鍵生成過(guò)程的進(jìn)一步研究中，作者通過(guò)Hammett方程實(shí)驗(yàn)，底物競(jìng)爭(zhēng)實(shí)驗(yàn)及DFT計(jì)算發(fā)現(xiàn)，在反應(yīng)進(jìn)程中，烷基鋯均裂生成自由基后，該烷基自由基首先捕獲Ni(0)生成烷基Ni(I)，Ni(I)隨后對(duì)（Figure 5B&C），而在C(sp3)-C(sp3)鍵生成過(guò)程中，Ni(I)引發(fā)了烷基碘的均裂被氧化為Ni(II)并生成烷基自由基，這也解釋了反應(yīng)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)烷基碘的自偶聯(lián)產(chǎn)物生成，隨后烷基自由基捕獲Ni(II)生成Ni(III)完成Ni(I)的自由基氧化加成?；谝幌盗袡C(jī)理研究，作者最終提出了完整的反應(yīng)機(jī)理（Figure 5C）：烷基鋯首先在光激發(fā)下均裂生成還原性Zr(III)將Ni催化劑活化生成Ni(0)，烷基自由基捕獲Ni(0)得到Ni(I)，隨后其通過(guò)氧化加成或自由基氧化加成生成Ni(III)，發(fā)生還原消除得到交叉偶聯(lián)產(chǎn)物，同時(shí)被還原為Ni(I)，其進(jìn)一步被Zr(III)還原為Ni(0)完成催化循環(huán)。 總結(jié)：北京生命科學(xué)研究所齊湘兵課題組與南京理工大學(xué)姜超課題組合作報(bào)道了烷基鋯試劑在生成碳碳鍵中的應(yīng)用。通過(guò)機(jī)理探究，作者發(fā)現(xiàn)了烷基鋯試劑的新型活化模式，證明其能通過(guò)自由基均裂生成烷基自由基及還原性的Zr(III)參與金屬鎳催化循環(huán)過(guò)程，為烷基鋯試劑在碳碳鍵及碳雜原子鍵生成中的應(yīng)用奠定了良好基礎(chǔ)。
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