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國家藥監(jiān)局受理諾誠健華奧布替尼用于治療復(fù)發(fā)/難治性套細(xì)胞淋巴瘤患者的新適應(yīng)癥上市申請

2020年3月6日，諾誠健華宣布，中國國家藥品監(jiān)督管理局 (NMPA) 已受理奧布替尼 (ICP-022) 用于治療復(fù)發(fā)/難治性套細(xì)胞淋巴瘤(MCL) 患者的新適應(yīng)癥上市申請(NDA)。奧布替尼由諾誠健華團(tuán)隊(duì)自主研發(fā)，用于治療多種B細(xì)胞惡性腫瘤及自身免疫性疾病，目前正在中國及美國開展廣泛的臨床研究。諾誠健華聯(lián)合創(chuàng)始人、董事長兼CEO崔霽松博士表示：“這是奧布替尼第二項(xiàng)被國家藥監(jiān)局受理的新藥上市申請，是繼今年1月奧布替尼首項(xiàng)NDA被納入優(yōu)先審評后，在短時(shí)間內(nèi)取得的又一重要里程碑。奧布替尼的國際多中心臨床數(shù)據(jù)日趨豐富，公司的商業(yè)化團(tuán)隊(duì)也在快速建設(shè)中，我對奧布替尼幫助全球有臨床需求患者的前景有充分信心。”

這項(xiàng)NDA申報(bào)是基于一項(xiàng)評價(jià)奧布替尼 (ICP-022) 治療復(fù)發(fā)/難治性套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)安全性和有效性的多中心、開放性臨床試驗(yàn)(登記號：CTR20180196)數(shù)據(jù)提交的。此前，奧布替尼用于治療復(fù)發(fā)/難治慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(SLL)患者的NDA已于2019年11月獲NMPA受理，并于2020年1月被納入優(yōu)先審評。

作為全球開發(fā)項(xiàng)目中的一部分，目前針對奧布替尼的多項(xiàng)臨床研究正在進(jìn)行中，除上述已提交NDA的適應(yīng)癥外，亦在中國進(jìn)行復(fù)發(fā)/難治邊緣區(qū)淋巴瘤(MZL)、復(fù)發(fā)/難治中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(CNSL)、復(fù)發(fā)/難治華氏巨球蛋白血癥(WM)、復(fù)發(fā)/難治 CD20+B細(xì)胞淋巴瘤、復(fù)發(fā)/難治彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)以及輕中度系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)患者的臨床研究；在美國，奧布替尼針對B細(xì)胞惡性腫瘤的I期臨床試驗(yàn)已于2019年5月獲批啟動。

奧布替尼 (ICP-022）

奧布替尼是一種口服BTK抑制劑，與BTK不可逆結(jié)合，誘導(dǎo)下游激酶失活和細(xì)胞死亡。奧布替尼的骨架中心為一單環(huán)，而非稠環(huán)。我們相信奧布替尼的高選擇性源自于這一獨(dú)特的結(jié)構(gòu)，這將導(dǎo)致更少的可能導(dǎo)致治療中止的非靶向副作用。

酪氨酸激酶（BTK）的作用

BTK是一種非受體酪氨酸激酶，在B細(xì)胞抗原受體（BCR）的信號傳遞中起著關(guān)鍵作用。BCR信號通路對淋巴瘤中白血病細(xì)胞的增殖和存活至關(guān)重要。BTK抑制劑選擇性地阻斷BTK激酶活性、通過調(diào)節(jié)信號通路干預(yù)B細(xì)胞發(fā)育，從而控制各種B細(xì)胞惡性腫瘤的致癌進(jìn)展。

BTK不止在BCR信號通路，也在巨噬細(xì)胞Fc受體信號通路中方發(fā)揮作用，而B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞是導(dǎo)致自身免疫疾病發(fā)病機(jī)制的兩個(gè)主要細(xì)胞類型，因此BTK抑制劑有望被開發(fā)成治療自身免疫性疾病（如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡）的一類新藥。

奧布替尼的臨床進(jìn)展

奧布替尼的聯(lián)合療法

目前已經(jīng)在中國開展了Orelabrutinib與新一代CD20抗體MIL62聯(lián)合的臨床I期，用于治療FL患者，并計(jì)劃探索與BCL-2和PI3K抑制劑等藥物聯(lián)合治療其他B細(xì)胞惡性腫瘤。

臨床研究數(shù)據(jù)

2019年12月9日，諾誠健華在第61屆美國血液學(xué)協(xié)會(ASH)年會上，以口頭報(bào)告的形式公布了由北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院朱軍教授牽頭的奧布替尼用于治療復(fù)發(fā)/難治性(R/R)套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)患者的臨床研究數(shù)據(jù)，以海報(bào)展示的形式公布了由江蘇省人民醫(yī)院李建勇教授牽頭的奧布替尼用于治療復(fù)發(fā)/難治性(R/R)慢性淋巴細(xì)胞白血病/小細(xì)胞淋巴瘤(CLL/SLL)的臨床研究數(shù)據(jù)。

奧布替尼用于治療R/R MCL患者的有效性與安全性數(shù)據(jù)的首次報(bào)告

這項(xiàng)單臂、開放性、多中心的奧布替尼(ICP-022)治療R/R MCL患者的II期臨床研究試驗(yàn)(clinicaltrials.gov 登記號:NCT03494179)，主要終點(diǎn)為獨(dú)立評審委員會(IRC)評估的總體反應(yīng)率(ORR)，次要終點(diǎn)包括安全性及PFS、DOR等有效性指標(biāo)。本研究共入組106例患者，中位隨訪時(shí)間10.5個(gè)月。研究結(jié)果顯示：

由IRC基于CT評估的總體ORR為85.9%，其中完全緩解率(CR)為27.3%，部分緩解率(PR)為58.6%，中位DOR和PFS尚未達(dá)到。

常見不良事件(AE)多為一級或二級，主要包括血小板減少和中性粒細(xì)胞減少、貧血、呼吸系統(tǒng)感染以及皮疹，未觀察到與治療相關(guān)的3級GI或心臟毒性。

奧布替尼用于治療R/R CLL/SLL患者的有效性與安全性數(shù)據(jù)的首次報(bào)告

這項(xiàng)單臂、開放性、多中心的奧布替尼(ICP-022)作為單藥治療R/R CLL/SLL患者的II期臨床研究試驗(yàn) (clinicaltrials.gov 登記號:NCT03493217) ，主要終點(diǎn)為獨(dú)立評審委員會(IRC)評估的客觀治療反應(yīng)率(ORR)，次要終點(diǎn)包括安全性及PFS、DOR等有效性指標(biāo)。本研究共入組80例患者，中位隨訪時(shí)間8.7個(gè)月。研究結(jié)果顯示：

由IRC基于CT評估的總體ORR為88.8%，其中完全緩解率(CR/CRi)為3.8%，部分緩解率(PR/PR-L)為85.0%，中位DOR和PFS尚未達(dá)到。亞組分析顯示17p缺失的ORR為100%。

常見不良事件(AE)多為一級或二級，主要包括血小板減少和中性粒細(xì)胞減少、呼吸系統(tǒng)感染等，未觀察到房顫或繼發(fā)性惡性腫瘤。

關(guān)于諾誠健華

諾誠健華由世界著名結(jié)構(gòu)生物學(xué)家施一公教授和生物醫(yī)藥行業(yè)卓越的企業(yè)管理者崔霽松博士聯(lián)合創(chuàng)立。專注于腫瘤及自身免疫類疾病治療領(lǐng)域的一類新藥研制，適用于中國病人高發(fā)的淋巴瘤、肝癌、胃癌等多種實(shí)體瘤及自身免疫類疾病。公司已有3項(xiàng)候選新藥在中國/美國開展多中心、多適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)。諾誠健華在北京和南京設(shè)有研發(fā)中心，在上海設(shè)有項(xiàng)目管理中心，在廣州正在建設(shè)藥品生產(chǎn)基地，在美國新澤西和波士頓設(shè)有分支機(jī)構(gòu)開展商務(wù)合作與臨床試驗(yàn)管理。

3月11日，諾誠健華在港交所開始公開招股，擬發(fā)行2.5億股，其中香港發(fā)售股份數(shù)目2503.4萬股，國際發(fā)售股份數(shù)目2.25億股。另有約15%的超額配股權(quán)。發(fā)售價(jià)格區(qū)間為8.18~8.95港元/股。股份將以每手1000股股份進(jìn)行買賣，入場費(fèi)9040.19元。預(yù)期將于2020年3月23日正式登陸港交所。