醛的烯丙基化是構(gòu)建C-C鍵合成高烯丙基醇的重要方法。傳統(tǒng)上，主要通過(guò)醛與預(yù)金屬化的C-親核試劑的加成來(lái)合成高烯丙基醇，但這些方法具有安全性、高成本和步驟多等問(wèn)題；在各種過(guò)渡金屬催化劑下，可以通過(guò)1,3-丁二烯與醛的還原偶聯(lián)合成高烯丙基醇。此外，Krische等人以醇為還原劑通過(guò)釕或銥催化的借氫策略對(duì)二烯-醛還原偶聯(lián)進(jìn)行了巨大改進(jìn)。目前，鎳催化劑已廣泛用于還原偶聯(lián)以及二烯-醛偶聯(lián)反應(yīng)中（Scheme 1a）。1994年，Mori、Sato等人在硅烷存在下，通過(guò)鎳催化的1,3-二烯與羰基的分子內(nèi)偶聯(lián)得到高烯丙基醇或高高烯丙基醇；緊接著，Tamaru等人以BEt3作為還原劑實(shí)現(xiàn)1,3-二烯與醛的分子間還原偶聯(lián)用于合成高高烯丙基醇，而周其林和Sato等人實(shí)現(xiàn)了對(duì)映選擇性合成。最近，Breit和Krische課題組發(fā)現(xiàn)鎳催化的1,3-二烯與甲醛的還原偶聯(lián)可以合成線性高高烯丙基醇，其中甲醛既是偶聯(lián)配偶體又是還原劑?？傊鲜龇磻?yīng)均可以產(chǎn)生具有線性區(qū)域選擇性的烯丙基化或高烯丙基化產(chǎn)物。然而，上述反應(yīng)多數(shù)需要有毒和易燃的有機(jī)金屬試劑（Et2Zn/Et3B）或硅烷作為還原劑。線性選擇性源于Ni(0)-介導(dǎo)的二烯與醛之間的氧化偶聯(lián)產(chǎn)生可分離的π-烯丙基氧雜鎳環(huán)中間體。因此，開(kāi)發(fā)新的鎳催化體系實(shí)現(xiàn)支鏈選擇性可以大大拓展二烯-醛偶聯(lián)的合成用途。最近，陳以昀、Ngai等人報(bào)道了醛與缺電子烯烴通過(guò)酮自由基生成醇的光催化還原偶聯(lián)，其他人以Hantzsch酯（HE）為還原劑。此外，K?nig課題組以HE為氫源通過(guò)氫化鎳中間體實(shí)現(xiàn)了光致氧化還原/Ni催化的苯乙烯的氫羧基化。假設(shè)在可見(jiàn)光光致氧化還原/鎳催化下，可以實(shí)現(xiàn)醛與1,3-二烯的還原性烯丙基化得到支鏈產(chǎn)物。在光氧化還原催化下，低價(jià)鎳經(jīng)氫自由基氧化產(chǎn)生Ni-H；然后，通過(guò)1,3-二烯的Ni-H插入生成的π-烯丙基鎳中間體與酮自由基加成，再經(jīng)還原消除實(shí)現(xiàn)支鏈選擇性烯丙基化（Scheme 1b，path a）；或者，醛與π-烯丙基鎳中間體通過(guò)Zimmerman-Traxler過(guò)渡態(tài)進(jìn)行烯丙基化產(chǎn)生支鏈高烯丙基醇（Scheme 1b，path b）。近期，中國(guó)科學(xué)院蘭州化學(xué)物理研究所夏紀(jì)寶課題組在可見(jiàn)光光致氧化還原/鎳雙重催化下實(shí)現(xiàn)了醛與1,3-二烯的支鏈選擇性還原偶聯(lián)（Scheme 1c），該成果發(fā)表于ACS Catal.（DOI: 10.1021/acscatal.9b05137）。
在可見(jiàn)光光致氧化還原/鎳雙重催化下，作者研究了苯甲醛1與1,3-丁二烯（2）之間的烯丙基化（Table 1）。首先，作者以HE為還原劑時(shí)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)用NiCl2為催化劑、4,4'-二(t-Bu)-2,2'-聯(lián)吡啶（L1）為配體、Ir(ppy)3為光催化劑時(shí)，可以中等收率得到高烯丙基醇3且具有優(yōu)異的支鏈選擇性。通過(guò)篩選光催化劑發(fā)現(xiàn)，當(dāng)用Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6時(shí)，可以50%的收率得到3（1.9:1 d.r.）。通過(guò)篩選鎳催化劑發(fā)現(xiàn)，NiCl2·6H2O效果更好，收率提高。另外，配體對(duì)反應(yīng)具有重要影響：用富電子的5,5'-二甲基-2,2'-聯(lián)吡啶（L2）時(shí)，收率提高且d.r.值類似；用鄰二取代的6,6'-二甲基-2,2'-聯(lián)吡啶（L4）時(shí)，未發(fā)生反應(yīng)；用1,10-菲咯啉（L5）和2-（吡啶-2-基）-4,5-二氫噁唑（L6）時(shí)，收率降低。通過(guò)篩選溶劑發(fā)現(xiàn)，THF效果更好，收率與DMF相近，但d.r.值更高。此外，將鎳和配體的催化劑負(fù)載量從10 mol%降至5 mol%時(shí)，催化效率保持。最后，作者發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)在催化量的Hünig堿（iPr2NEt，12 mol%）條件下可以順利進(jìn)行。
確定最佳反應(yīng)條件后，作者考察了該轉(zhuǎn)化的適用性（Table 2）。芳香醛和脂肪醛均是有效的偶聯(lián)配偶體，可以極高收率（~99%）得到syn-高烯丙基醇。該反應(yīng)的溫和條件可以耐受OMe、SMe、OCF3、醚、苯酚、CF3和酯等官能團(tuán)。芳香醛的鄰位、間位和對(duì)位取代基對(duì)反應(yīng)收率影響很小，具有空間位阻的2,4,6-三甲基苯甲醛也可以中等收率得到相應(yīng)的產(chǎn)物。此外，鹵原子在偶聯(lián)后完全保留，為進(jìn)一步衍生化提供了修飾位點(diǎn)。對(duì)于雜環(huán)結(jié)構(gòu)，雜芳基醛和含雜芳基的烷基醛也是合適的底物。接下來(lái)，作者對(duì)工業(yè)原料異戊二烯的轉(zhuǎn)化進(jìn)行了考察，其可與苯甲醛在C2和C3位偶聯(lián)以中等收率分別得到29和30，并具有支鏈選擇性。值得注意的是，合成的烯丙基醇30具有優(yōu)異的d.r.值。此外，2,3-二甲基-1,3-丁二烯也可以與苯甲醛偶聯(lián)得到31（66%）。然而，與1-苯基取代的1,3-丁二烯和環(huán)己-1,3-二烯偶聯(lián)時(shí)，未發(fā)生反應(yīng)。為了進(jìn)一步證明該反應(yīng)的實(shí)用性，作者將其用于天然產(chǎn)物和含有醛基的復(fù)雜分子，如將1,3-丁二烯與天然香茅醛或柑青醛偶聯(lián)分別得到32和33為非對(duì)映異構(gòu)體混合物。在該還原偶聯(lián)中，糖基（雙丙酮叉-D-葡萄糖）也可以耐受（34）。
接下來(lái)，作者研究了該還原性二烯醛偶聯(lián)的反應(yīng)機(jī)理（Scheme 2）。對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明，沒(méi)有配體L2時(shí)，未發(fā)生反應(yīng)；當(dāng)以L2 NiCl2為催化劑時(shí)，可以優(yōu)異的收率得到3，表明配體配位的鎳絡(luò)合物是活性催化劑（Scheme 2，eq 1）。隨后，向反應(yīng)物中加入自由基清除劑（如TEMPO或1,1-二苯基-乙烯）不會(huì)抑制反應(yīng)；在標(biāo)準(zhǔn)條件下，以環(huán)丙烷取代的醛35為底物得到直接偶聯(lián)產(chǎn)物36而未觀察到開(kāi)環(huán)產(chǎn)物（Scheme 2，eq 2），表明該反應(yīng)不通過(guò)光激發(fā)的HE和醛之間的單電子轉(zhuǎn)移而生成的酮自由基中間體發(fā)生。當(dāng)不存在iPr2NEt時(shí)，觀察到痕量產(chǎn)物（Scheme 2，eq 3）。另外，當(dāng)存在化學(xué)計(jì)量的iPr2Net而不加還原劑HE時(shí)，產(chǎn)物收率中等（Scheme 2，eq 4）。結(jié)果表明，iPr2NEt在該轉(zhuǎn)化中可以起還原劑的作用，但效率較低。因此，可以認(rèn)為iPr2NEt是HE和光催化劑之間的電子載體。
最后，作者提出了該轉(zhuǎn)化的催化循環(huán)（Scheme 3）。首先，IrIII光催化劑Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6（I）激發(fā)產(chǎn)生光激發(fā)的*IrIII中間體；*IrIII催化劑(E1/2red[*IrIII/IrII] =+1.21 V vs. SCE in CH3CN)通過(guò)iPr2NEt (Eox (iPr2NEt)=+0.65 V)經(jīng)SET還原得到IrII和[iPr2NEt] ?+，其從HE接受一個(gè)電子再生iPr2NEt和相應(yīng)的HE?+。NiII絡(luò)合物經(jīng)IrII (E1/2red[IrIII/IrII] =-1.37 V vs. SCE in CH3CN)還原得到活性NiI (E1/2red[IrIII/IrII]= -0.68 V vs. SCE in DMSO)和IrIII完成銥光致氧化還原催化循環(huán)。NiI從HE?+捕獲氫自由基產(chǎn)生Ni-H和吡啶鎓離子PyH+。1,3-二烯的s-cis構(gòu)象異構(gòu)體與Ni-H進(jìn)行加氫金屬化產(chǎn)生關(guān)鍵的anti-π-烯丙基-鎳中間體INT1，其異構(gòu)化得到syn-π-烯丙基-鎳中間體INT1'，然后形成相應(yīng)的(Z)-和(E)-σ-巴豆基鎳中間體INT2和INT2'。在反應(yīng)中，大多數(shù)情況下觀察到罕見(jiàn)的syn-非對(duì)映選擇性，其通過(guò)Zimmerman-Traxler過(guò)渡態(tài)INT3產(chǎn)生，并通過(guò)C-C鍵生成得到syn-產(chǎn)物INT4。最后，PyH+對(duì)INT4進(jìn)行質(zhì)子化得到高烯丙基醇。巴豆基的甲基處于過(guò)渡態(tài)INT3的直立鍵可以使該基團(tuán)與醛的取代基之間的gauche相互作用最小化，這可能導(dǎo)致INT3比INT3'更有利，而后者的TS模式導(dǎo)致anti-非對(duì)映選擇性。
總結(jié)：中科院蘭州化物所夏紀(jì)寶課題組通過(guò)可見(jiàn)光光致氧化還原/鎳催化實(shí)現(xiàn)了醛與1,3-二烯之間的首次支鏈選擇性還原偶聯(lián)。作者開(kāi)發(fā)了一種新的策略即通過(guò)1,3-二烯與由低價(jià)鎳和氫自由基氧化加成得到的Ni-H中間體插入產(chǎn)生的π-烯丙基鎳中間體實(shí)現(xiàn)支鏈選擇性。在協(xié)同催化下，1,3-二烯與（雜）芳基和烷基醛之間的偶聯(lián)產(chǎn)生高烯丙基醇，該反應(yīng)具有廣泛的適用范圍和良好的官能度耐受性。
撰稿人：爽爽的朝陽(yáng)
在線客服
快速發(fā)布
我的店鋪
我的化學(xué)加
我的消息
我要充值
回到頂部
