大環(huán)內(nèi)酯是多種抗生素、抗癌藥物、農(nóng)用化學(xué)品和活性天然產(chǎn)物的重要結(jié)構(gòu)片段（Figure 1）。目前，化學(xué)家已經(jīng)開發(fā)了大量?jī)?nèi)酯化策略包括過(guò)渡金屬催化的C-O鍵生成、通過(guò)炔烴/烯烴關(guān)環(huán)復(fù)分解或烯烴偶聯(lián)構(gòu)建C-C鍵以及N-雜環(huán)卡賓（NHC）催化醛的氧化酯化等。但這些方法的關(guān)環(huán)前體不易得、轉(zhuǎn)化條件苛刻、且多涉及到過(guò)渡金屬催化劑的使用，大大限制了這些方法的推廣。通過(guò)開環(huán)羥基酸的分子內(nèi)酯化反應(yīng)實(shí)現(xiàn)關(guān)環(huán)一直是有機(jī)化學(xué)家重點(diǎn)關(guān)注的方法，但由于這一過(guò)程的熵效應(yīng)和焓效應(yīng)對(duì)反應(yīng)都是不利的，大環(huán)內(nèi)酯化反應(yīng)一直是有機(jī)合成化學(xué)中一個(gè)極具挑戰(zhàn)性的難題。目前的大環(huán)內(nèi)酯化主要是通過(guò)活化開環(huán)羥基酸的羧基或羥基或二者同時(shí)活化來(lái)實(shí)現(xiàn)分子內(nèi)酯化關(guān)環(huán)。在所有大環(huán)內(nèi)酯化方法中，Yamaguchi大環(huán)內(nèi)酯化反應(yīng)最為常用，但其同樣存在諸多的問(wèn)題：對(duì)水敏感、堿誘導(dǎo)的含α-手性中心開環(huán)羥基酸的外消旋化、α,β-不飽和開環(huán)羥基酸的Z/E異構(gòu)化以及高反應(yīng)溫度等經(jīng)常使其在用于復(fù)雜底物分子時(shí)遭遇難以預(yù)測(cè)的困難。此外，競(jìng)爭(zhēng)性分子間酯化的副反應(yīng)也是該領(lǐng)域普遍存在的一個(gè)問(wèn)題，目前該問(wèn)題主要通過(guò)高度稀釋的反應(yīng)物濃度來(lái)解決（小于1 mM）。但是，α,β-不飽和開環(huán)羥基酸的Z/E異構(gòu)化以及α-手性中心外消旋化等問(wèn)題懸而未決，因此大環(huán)內(nèi)酯化依然別具挑戰(zhàn)，特別是對(duì)于含α,β-不飽和羧酸和α-手性中心的開環(huán)羥基酸底物。鑒于大環(huán)內(nèi)酯類化合物的重要性及其所面臨的問(wèn)題，溫和、高效的大環(huán)內(nèi)酯化策略一直是有機(jī)合成化學(xué)家所迫切需要的。近期，江西師范大學(xué)趙軍鋒課題組在非常溫和的反應(yīng)條件下首次實(shí)現(xiàn)了炔酰胺介導(dǎo)的大環(huán)內(nèi)酯化，該成果發(fā)表于ACS Catal.（DOI: 10.1021/acscatal.0c00523）。
最近，作者首次報(bào)道了炔酰胺可以作為縮合劑來(lái)促成酰胺鍵的形成，由于炔酰胺類縮合劑可以抑制α-手性羧酸在活化過(guò)程中的外消旋化，他們成功地將炔酰胺類縮合劑用于多肽合成（J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 13135-13138）和硫代多肽（Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 1382-1386）的合成。值得注意的是，在多肽合成過(guò)程中，無(wú)需對(duì)Tyr、Ser或Thr等氨基酸的側(cè)鏈羥基進(jìn)行保護(hù)，也就是說(shuō)肽鍵形成的條件下不會(huì)發(fā)生羥基的酯化反應(yīng)。這是由于羥基較弱的親核性造成的，也意味著酯鍵的形成比酰胺鍵形成更具挑戰(zhàn)性。有趣的是他們?cè)趯?duì)氨解步驟進(jìn)行優(yōu)化時(shí)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)用弱酸性三氟乙醇作為溶劑時(shí)會(huì)得到少量酯化副產(chǎn)物。同時(shí)，計(jì)算研究表明，酸催化劑可以加速炔酰胺介導(dǎo)的酰胺鍵形成（Org. Biomol. Chem. 2017, 15, 6367-6374.）。酸催化劑可能是通過(guò)質(zhì)子化端烯來(lái)降低乙烯基酯在?；粨Q過(guò)程的能壘來(lái)促進(jìn)反應(yīng)的。因此，作者推測(cè)在酸性催化劑的輔助下，炔酰胺將有望作為大環(huán)內(nèi)酯化的潛在縮合劑（Scheme 1）。
在初步的研究中，作者以炔酰胺MYTsA與開環(huán)羥基酸的加成產(chǎn)物α-酰氧基烯胺2j作為模型底物考察了各種酸催化劑的作用（Table 1），發(fā)現(xiàn)Lewis和Br?nsted酸均可以有效催化大環(huán)內(nèi)酯化反應(yīng)且后者效果更好，其中對(duì)甲苯磺酸一水合物（PTSA·H2O）為最佳催化劑。與傳統(tǒng)對(duì)水敏感的大環(huán)內(nèi)酯化反應(yīng)不同，該轉(zhuǎn)化可以在少量水存在下進(jìn)行。雖然以較大α-酰氧基烯酰胺2j濃度（8 mM）進(jìn)行大環(huán)內(nèi)酯化反應(yīng)時(shí)，他們觀察到有少量二聚副產(chǎn)物（diolide）3j′產(chǎn)生；但當(dāng)?shù)孜餄舛冉档椭?/span>5 mM時(shí)，diolide副產(chǎn)物的形成可以被完全抑制。
確定了最佳反應(yīng)條件后，作者考察了炔酰胺介導(dǎo)的大環(huán)內(nèi)酯化的底物范圍（Scheme 2）。首先，作者利用羧酸與炔酰胺MYTsA加成制備得到多種開環(huán)羥基酸的α-酰氧基烯胺衍生物（活化酯），這些活化酯中間體都比較穩(wěn)定，可以進(jìn)行常規(guī)的柱層析純化、結(jié)構(gòu)表征和儲(chǔ)存。含長(zhǎng)脂肪鏈的開環(huán)羥基酸的酸性較低，導(dǎo)致其與炔酰胺加成反應(yīng)變慢，但作者發(fā)現(xiàn)15% mol 的CuCl催化劑可以加速這步反應(yīng)。研究表明這些開環(huán)羥基酸的α-酰氧基烯胺衍生物都可以在PTSA·H2O催化作用下順利進(jìn)行大環(huán)內(nèi)酯化反應(yīng)，均可以良好或優(yōu)異的收率得到預(yù)期的大環(huán)內(nèi)酯化產(chǎn)物（Scheme 2）。與常規(guī)的大環(huán)內(nèi)酯化反應(yīng)需要在極低的底物濃度下反應(yīng)（≤1 mM）不同，本文作者開發(fā)的炔酰胺介導(dǎo)的大環(huán)內(nèi)酯化可以在5~100 mM底物濃度下進(jìn)行反應(yīng)且不會(huì)形成diolide副產(chǎn)物。在其他大環(huán)內(nèi)酯化策略中難以制備的8~13元環(huán)的中等大環(huán)內(nèi)酯也可以通過(guò)該方法構(gòu)建。可喜的是，α,β-不飽和開環(huán)羥基酸對(duì)該反應(yīng)具有很好的耐受性，可以優(yōu)異的收率得到目標(biāo)大環(huán)內(nèi)酯，并且C2-C3位雙鍵不會(huì)發(fā)生Z/E異構(gòu)化。此外，該方法還適用于制備含酯基和酰胺的大環(huán)內(nèi)酯肽。在炔酰胺介導(dǎo)的大環(huán)內(nèi)酯化過(guò)程中，手性α-氨基酸殘基的光學(xué)純度得到了很好的保持。該方法通過(guò)大環(huán)內(nèi)酯化反應(yīng)而非內(nèi)酰胺化反應(yīng)作為最終的關(guān)環(huán)步驟，為合成大環(huán)內(nèi)酯肽提供了一種高效的替代方法。為了系統(tǒng)深入地研究影響炔酰胺介導(dǎo)的大環(huán)內(nèi)酯化反應(yīng)效率的因素，文中的大多數(shù)大環(huán)內(nèi)酯化反應(yīng)是以兩步方式進(jìn)行的。但由于第一步反應(yīng)的效率非常高，一般都是以定量的收率得到活化酯中間體，且無(wú)需純化即可進(jìn)行下一步反應(yīng)。所以，這些反應(yīng)均可以通過(guò)“一鍋兩步”法進(jìn)行，從而簡(jiǎn)化了操作步驟。
為了進(jìn)一步展示該策略在復(fù)雜大環(huán)內(nèi)酯類天然產(chǎn)物全合成中的應(yīng)用潛力，作者利用炔酰胺介導(dǎo)的大環(huán)內(nèi)酯化反應(yīng)作為關(guān)鍵步驟實(shí)現(xiàn)了大環(huán)內(nèi)酯肽類天然產(chǎn)物脫羥基LI-F04a的全合成。由芽孢桿菌屬（Paenibacillus）產(chǎn)生的大環(huán)內(nèi)酯肽類LI-F家族表現(xiàn)出顯著的抗真菌活性，其環(huán)六肽母核理論上可以通過(guò)任一酰胺鍵或酯鍵的形成來(lái)關(guān)環(huán)。但是，不少線性多肽片段在進(jìn)行分子間酯化時(shí)充滿了挑戰(zhàn)，而且有些酯鍵在后續(xù)的操作中會(huì)受到其它親核試劑的進(jìn)攻而斷開。因此，通過(guò)酯鍵的形成來(lái)關(guān)環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯化反應(yīng)成為構(gòu)建大環(huán)內(nèi)酯肽類化合物環(huán)骨架的有力策略。大環(huán)內(nèi)酯肽類天然產(chǎn)物LI-F04a就屬于這樣一類分子，澳大利亞悉尼大學(xué)的Jolliffe課題組曾經(jīng)對(duì)LI-F04a進(jìn)行過(guò)深入系統(tǒng)的研究，她們發(fā)現(xiàn)LI-F04a家族分子只能通過(guò)大環(huán)內(nèi)酯化來(lái)關(guān)環(huán)，且關(guān)環(huán)位點(diǎn)的D-Ala殘基的絕對(duì)構(gòu)型對(duì)生物活性至關(guān)重要，因?yàn)?/span>這個(gè)D-Ala殘基的外消旋化會(huì)直接導(dǎo)致其抗菌活性完全消失。然而，大多數(shù)常見的大環(huán)內(nèi)酯化反應(yīng)均會(huì)造成該D-Ala殘基的大量差向異構(gòu)化。經(jīng)過(guò)系統(tǒng)的篩選與優(yōu)化，最后她們通過(guò)改進(jìn)的Yamaguchi大環(huán)內(nèi)酯化以96:4的 dr值和52%的收率實(shí)現(xiàn)了LI-F04a的環(huán)骨架的構(gòu)建（Table 2，entry 9,）。因此，作者認(rèn)為該環(huán)六肽母核的大環(huán)內(nèi)酯肽骨架結(jié)構(gòu)是評(píng)估炔酰胺介導(dǎo)的大環(huán)內(nèi)酯化策略在復(fù)雜體系中應(yīng)用效果的理想模型。為了與其他大環(huán)內(nèi)酯化策略進(jìn)行對(duì)比，作者通過(guò)多肽固相合成獲得了線性六肽酸I，并以其作為底物考察了一系列縮合試劑和常規(guī)的大環(huán)內(nèi)酯化策略（Table 2）。與Jolliffe課題組觀察到的結(jié)果類似，大多數(shù)常見大環(huán)內(nèi)酯化策略不僅會(huì)發(fā)生顯著的差向異構(gòu)化，而且還會(huì)產(chǎn)生大量的diolide副產(chǎn)物III′，從而導(dǎo)致目標(biāo)產(chǎn)物環(huán)酯肽III的收率非常低或者根本就得不到相應(yīng)的關(guān)環(huán)產(chǎn)物。值得高興的是，炔酰胺縮合劑介導(dǎo)的線性六肽酸I的大環(huán)內(nèi)酯化以兩步92%的總收率和大于99:1的dr值得到了目標(biāo)環(huán)酯肽產(chǎn)物III。與其它大環(huán)內(nèi)酯化方法相比，炔酰胺縮合劑MYTsA介導(dǎo)的大環(huán)內(nèi)酯化在抑制α-手性酸外消旋化上顯示出了極大的優(yōu)越性。另外，當(dāng)以2.5 mM的底物濃度進(jìn)行大環(huán)內(nèi)酯化時(shí)，未檢測(cè)到diolide副產(chǎn)物（當(dāng)濃度增加至10 mM時(shí)，觀察到部分diolide的形成）。以環(huán)酯肽III為關(guān)鍵中間體，參考文獻(xiàn)的方法，作者順利實(shí)現(xiàn)了大環(huán)內(nèi)酯肽類天然產(chǎn)物脫羥基LI-F04a VI的全合成（5步，40%收率）。
總結(jié)：江西師大趙軍鋒課題組基于他們?cè)瓌?chuàng)的炔酰胺類縮合試劑，開發(fā)了一種炔酰胺介導(dǎo)的大環(huán)內(nèi)酯化策略。炔酰胺通過(guò)與開環(huán)羥基酸的羧基加成得到α-酰氧基烯胺（活化酯）來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)羧基的活化，然后在酸催化劑的作用下，羥基通過(guò)分子內(nèi)酯交換最終實(shí)現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯化。該方法在用于含有α-手性中心的開環(huán)羥基酸和含有共軛烯烴的α,β-不飽和開環(huán)羥基酸時(shí)展現(xiàn)出了顯著的優(yōu)越性，可以完全避免其他大環(huán)內(nèi)酯化中常見的α-手性中心的外消旋化和C2-C3雙鍵的Z/E異構(gòu)化。此外，該策略還可以在較高底物濃度下進(jìn)行反應(yīng)而不形成diolide副產(chǎn)物。該反應(yīng)可以在室溫下的空氣氛圍中進(jìn)行，避免了傳統(tǒng)大環(huán)內(nèi)酯化反應(yīng)的高溫、強(qiáng)堿性及嚴(yán)格的無(wú)水條件，簡(jiǎn)化了實(shí)驗(yàn)操作。可以預(yù)見，作者開發(fā)的這種高效的大環(huán)內(nèi)酯化方法將在大環(huán)內(nèi)酯類化合物的合成中獲得廣泛應(yīng)用，特別是那些含α-手性中心以及α,β-不飽和羧酸的開環(huán)羥基酸前體。相關(guān)研究工作近期發(fā)表在ACS Catalysis上，江西師范大學(xué)碩士研究生楊明和王雪偉為文章共同第一作者。該工作受到了人社部高層次留學(xué)人才回國(guó)資助計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目和重大研究計(jì)劃培育項(xiàng)目的支持。原文鏈接：Ming Yang, Xuewei Wang, Junfeng Zhao .Ynamide-Mediated Macrolactonization.ACS Catal. 2020, DOI: org/10.1021/acscatal.0c00523趙軍鋒課題組介紹：https://zhao.jxnu.edu.cn/
撰稿人：爽爽的朝
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