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近日，山東大學(xué)劉新泳教授團(tuán)隊(duì)依托山東省中比抗病毒創(chuàng)新藥物合作研究中心、化學(xué)生物學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室等科研平臺(tái)，針對(duì)抗病毒藥物研究領(lǐng)域的關(guān)鍵科學(xué)問題，在科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金國(guó)際合作重點(diǎn)項(xiàng)目及面上項(xiàng)目以及山東省重大創(chuàng)新工程等項(xiàng)目的持續(xù)資助下，一方面針對(duì)新靶標(biāo)，發(fā)現(xiàn)新結(jié)構(gòu)和新機(jī)制抗病毒先導(dǎo)化合物，為藥物開發(fā)提供戰(zhàn)略儲(chǔ)備；另一方面通過對(duì)上市藥物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)新一代高效抗耐藥性候選藥物。3篇研究成果連續(xù)在藥物化學(xué)頂尖期刊《藥物化學(xué)雜志》（Journal of Medicinal Chemistry）發(fā)表。另外，劉新泳教授團(tuán)隊(duì)還針對(duì)16種致病性病毒的藥物研究現(xiàn)狀撰寫了19篇文章，在《藥學(xué)學(xué)報(bào)》以?？问桨l(fā)表。

基于靶標(biāo)結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)新型HIV-1衣殼蛋白抑制劑。發(fā)現(xiàn)新靶標(biāo)新機(jī)制抑制劑可從根本上克服現(xiàn)有臨床抗病毒藥物的耐藥性問題。衣殼蛋白（Capsid protein，CA）在HIV-1復(fù)制周期的早期和晚期中多個(gè)環(huán)節(jié)均發(fā)揮著重要作用，同時(shí)成熟的CA還可以保護(hù)內(nèi)部的病毒基因免受外界破壞，因此CA成為抗HIV-1藥物研究的新靶點(diǎn)。

近日，劉新泳教授團(tuán)隊(duì)以HIV-1衣殼蛋白六聚體相鄰亞基蛋白界面為靶標(biāo)，構(gòu)建基于苯丙氨酸優(yōu)勢(shì)片段的化合物庫，經(jīng)體外細(xì)胞水平的抗病毒活性篩選（HIV-1_NL4-3/TZM-bl細(xì)胞；HIV-1_IIIB、HIV-2_ROD/MT-4細(xì)胞）及機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)了一系列新穎的苯丙氨酸類衣殼蛋白抑制劑。其中，化合物11l抗HIV-1活性最佳（EC₅₀^NL4-3= 90 nM；EC₅₀^IIIB= 0.21 μM）。此外，化合物11l具有顯著的抗HIV-2_ROD活性（EC₅₀= 31 nM），安全性也大幅提高（SI：5768）。SPR實(shí)驗(yàn)表明，11l與CA六聚體具有較高的親和力。進(jìn)一步的機(jī)制實(shí)驗(yàn)表明，在病毒復(fù)制晚期，11l通過干擾HIV-1 CA組裝產(chǎn)生傳染性較小的病毒顆粒來發(fā)揮作用（IC₅₀=8.96 nM）；而在復(fù)制早期，11l通過選擇性結(jié)合到HIV-1 CA起作用（IC₅₀=0.24μM），加速病毒脫殼，使其與逆轉(zhuǎn)錄過程不相容。此外，11l具有良好的人血漿和肝微粒體穩(wěn)定性、大鼠藥代性質(zhì)（口服生物利用度F=23%）和安全性。以上結(jié)果顯示了以HIV-1 CA為靶點(diǎn)的抗艾滋病藥物研發(fā)的前景。

上述研究成果已在線發(fā)表于藥物化學(xué)領(lǐng)域國(guó)際頂尖期刊Journal of Medicinal Chemistry（J Med Chem. 2020 Apr 16. doi: 10.1021/acs.jmedchem.0c00015.），第一作者為山東大學(xué)藥學(xué)院在讀博士生孫林，劉新泳教授、展鵬副教授、北卡羅來納大學(xué)Kuo-Hsiung Lee教授及德雷克塞爾大學(xué)Simon Cocklin教授為本論文的共同通訊作者。目前，該成果已申請(qǐng)多項(xiàng)中國(guó)發(fā)明專利。

以HIV逆轉(zhuǎn)錄酶為靶標(biāo)的抗艾滋病候選藥物的發(fā)現(xiàn)。非核苷類HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIs）具有高效、低毒等優(yōu)點(diǎn)，是cART療法的重要組成部分。然而該類藥物極易產(chǎn)生耐藥性，因此研發(fā)新一代非核苷類抗艾滋病藥物的研發(fā)刻不容緩。HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶柔性強(qiáng)、存在誘導(dǎo)契合效應(yīng)，給抗耐藥性藥物的合理設(shè)計(jì)帶來很大挑戰(zhàn)。

為此，劉新泳教授團(tuán)隊(duì)根據(jù)逆轉(zhuǎn)錄酶結(jié)構(gòu)生物學(xué)特征指導(dǎo)結(jié)構(gòu)優(yōu)化，得到化合物24b和9a，對(duì)HIV-1野生株和臨床常見突變株均具有納摩爾水平的抑制活性（EC₅₀分別為：3.60 - 21.5 nM；2.05-7.59 nM），優(yōu)于上市藥物依曲韋林。此外，化合物24b的細(xì)胞毒性很低（CC₅₀> 155 μM），對(duì)HIV-1野生株和突變株均具有很高的選擇性指數(shù)。在hERG鉀通道抑制試驗(yàn)中，24b對(duì)hERG抑制活性大幅降低（IC₅₀> 30 μM），遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于同類上市藥物利匹韋林（IC₅₀< 1 μM），心臟安全性大幅提升。表型交叉耐藥性實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，9a不會(huì)導(dǎo)致不同機(jī)制抑制劑的交叉抗耐藥性；9a具有良好的大鼠口服生物利用度（F= 37.06%）與安全性（LD₅₀> 2000 mg/kg）。24b和9a是值得開發(fā)的優(yōu)質(zhì)候選藥物，有望作為cART療法的組分與NRTIs聯(lián)手用于艾滋病的治療。

上述研究成果已連續(xù)在Journal of Medicinal Chemistry發(fā)表2篇文章（J Med Chem.2020,63, 1298-1312;J Med Chem.2020 Apr 15. doi: 10.1021/acs.jmedchem.0c00117.），第一作者均為山東大學(xué)特別資助類博士后康東偉；山東大學(xué)藥學(xué)院劉新泳教授、展鵬副教授均為兩篇文章的共通訊作者；羅格斯大學(xué)Eddy Arnold教授及比利時(shí)魯汶大學(xué)Christophe Pannecouque教授分別為兩篇論文的共同通訊作者。

在《藥學(xué)學(xué)報(bào)》發(fā)表抗病毒藥物化學(xué)研究進(jìn)展?？?。在抗病毒藥物先導(dǎo)化合物及候選藥物的研究過程中，劉新泳教授團(tuán)隊(duì)發(fā)展了一系列抗病毒藥物研究共性方法與技術(shù)。疫情當(dāng)下，本團(tuán)隊(duì)在應(yīng)急藥物研發(fā)的同時(shí)，根據(jù)國(guó)內(nèi)外抗病毒藥物研究領(lǐng)域的新動(dòng)向，針對(duì)各種不同病毒藥物研究新進(jìn)展，從藥物化學(xué)的視角，分析抗病毒藥物研究的成功經(jīng)驗(yàn)，探求藥物研發(fā)的內(nèi)在規(guī)律，共撰寫19篇文章，涵蓋冠狀病毒、乙肝病毒、丙肝病毒、流感病毒、埃博拉病毒、呼吸道合胞病毒、腸病毒、西尼羅病毒、登革病毒、腺病毒、寨卡病毒、人巨細(xì)胞病毒、皰疹病毒、痘病毒、基孔肯雅病毒、諾如病毒。以《抗病毒藥物化學(xué)研究進(jìn)展?？窞轭}發(fā)表在2020年第4期的《藥學(xué)學(xué)報(bào)》（http://www.yxxb.com.cn:8081/aps/CN/volumn/current.shtml#綜述）。?？l(fā)表后，部分被推薦為優(yōu)秀論文，將由中國(guó)知網(wǎng)進(jìn)行全文翻譯，以中英雙語對(duì)照網(wǎng)絡(luò)版的方式在海外宣傳推廣。

相關(guān)鏈接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00015

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.9b01769

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00117