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化學藥物中亞硝胺類雜質研究技術指導原則（試行）

一、概述

自2018年7月在纈沙坦原料藥中檢出N-亞硝基二甲胺（NDMA）以來，陸續(xù)在其他沙坦類原料藥中檢出了各類亞硝胺雜質，如NDMA、N-亞硝基二乙胺(NDEA)等。進一步的調查發(fā)現(xiàn)，在個別供應商的非沙坦類的藥物中（如雷尼替丁），亦有亞硝胺類雜質的檢出。亞硝胺類雜質屬于ICH M7（R1）(《評估和控制藥物中DNA反應性（致突變）雜質以限制潛在致癌風險》)指南^【1】中提及的“關注隊列”物質。根據(jù)世界衛(wèi)生組織公布的致癌物清單^【2】，NDMA和NDEA均屬于2A類致癌物質；根據(jù)國際認可數(shù)據(jù)庫，已有部分亞硝胺類雜質有公開的致癌性數(shù)據(jù)，如NDMA、NDEA、N-亞硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）、N-亞硝基二丁胺（NDBA）等。

為了保證藥品的安全和質量可控，實現(xiàn)有效的風險控制，特制定本技術指導原則，旨在為注冊申請上市以及已上市化學藥品中亞硝胺類雜質的研究和控制提供指導。

藥品上市許可持有人/藥品生產(chǎn)企業(yè)應切實履行藥品質量管理的主體責任，對藥品的安全和質量進行全生命周期管理，盡可能的避免亞硝胺類雜質的引入，若確不能完全避免的，應充分評估藥品中亞硝胺類雜質的風險，并將亞硝胺類雜質水平控制在安全限度以下。

二、亞硝胺類雜質產(chǎn)生的原因

根據(jù)目前所知，亞硝胺類雜質有多種產(chǎn)生原因^【3】，如工藝產(chǎn)生、降解途徑和污染引入等。具體來講，亞硝胺類雜質可能通過以下途徑引入^【4】：

（一）由工藝引入亞硝胺類雜質的風險

目前所知，NDMA、NDEA雜質可能通過亞硝化機理生成。即在一定條件下，胺類化合物尤其是仲胺，與亞硝酸鈉（NaNO₂）或其他亞硝化試劑反應產(chǎn)生亞硝胺類雜質。

在同一工藝步驟中使用了能引入仲胺和亞硝化試劑的物料（包括起始物料、溶劑、試劑、催化劑、中間體等），有較高的風險引入亞硝胺類雜質；即使在不同的工藝步驟中分別使用能引入仲胺和亞硝化試劑的物料，也可能會產(chǎn)生亞硝胺類雜質。

除物料本身帶有仲胺結構外，仲胺可能的來源有：伯胺、叔胺及季銨可能引入仲胺雜質；酰胺類溶劑（如N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等）在適宜的條件下（如：酸性，高溫等）可能產(chǎn)生仲胺。

亞硝化試劑可能引入來源有：亞硝酸鹽、亞硝酸酯、亞硝酸、由亞硝酸鹽制備的物質（如:疊氮化鈉等），胺類化合物的氧化等。

（二）由污染引入的風險

原料藥生產(chǎn)過程中使用了被亞硝胺類雜質污染的物料（起始物料、中間體、溶劑、試劑、催化劑等）可能帶來亞硝胺類雜質的風險。

使用回收的物料亦有引入亞硝胺類雜質的風險。已發(fā)現(xiàn)的回收物料被亞硝胺污染的實例包括鄰二甲苯、氯化三丁基錫（用作疊氮化三丁基錫的來源）、N，N-二甲基甲酰胺（DMF）。

在同一生產(chǎn)線生產(chǎn)不同的品種，交叉污染也可能成為引入亞硝胺類雜質的潛在原因。

（三）降解產(chǎn)生風險

某些藥物本身會降解產(chǎn)生亞硝胺類雜質，如雷尼替丁在高溫下會產(chǎn)生亞硝胺類雜質。

三、控制策略

（一）基本控制理念

由于亞硝胺類雜質在人體中可接受限度較小，微量雜質的檢測和控制難度大。因此對于亞硝胺類雜質的控制應采取避免為主，控制為輔的策略。

避免為主是指在藥品的研發(fā)階段應根據(jù)亞硝胺類雜質產(chǎn)生的原因從原料藥工藝路線的選擇、物料的選擇與質控、工藝條件的優(yōu)化等方面盡量避免亞硝胺類雜質的產(chǎn)生，并在生產(chǎn)過程中嚴格執(zhí)行各操作規(guī)范。藥品上市許可持有人/藥品生產(chǎn)企業(yè)應與各物料（原料藥應包括起始物料、溶劑、試劑、催化劑、中間體等，制劑應包括原料藥、輔料、包材等等）生產(chǎn)商充分溝通，對物料生產(chǎn)和回收工藝進行系統(tǒng)評估。風險評估方法可以采用ICH Q9（《質量風險管理》）中所述的FMEA（Failure Mode Effects Analysis）或FMECA（Failure Mode, Effects and Criticality Analysis）^【5】，或其他科學合理的方法。

若評估發(fā)現(xiàn)有生成亞硝胺類雜質的風險，應首先分析亞硝酸鹽或者可能形成亞硝胺類雜質的相關試劑和溶劑在工藝中使用的必要性，盡量避免選擇可能生成亞硝胺類雜質的生產(chǎn)工藝^【6】。

控制為輔的策略是指當評估藥品具有亞硝胺類雜質殘留風險且相關工藝無法避免時，應盡可能將該步驟調整至工藝的早期，利用后續(xù)多步驟的操作降低亞硝胺類雜質殘留風險。同時須根據(jù)工藝路線分析可能生成的亞硝胺結構，并優(yōu)化工藝，制定詳細的過程控制策略，保證生產(chǎn)過程中此類雜質的有效去除。

由降解產(chǎn)生亞硝胺類雜質的情況，應分析降解產(chǎn)生的條件，通過優(yōu)化生產(chǎn)工藝、處方、貯存條件等，降低降解雜質的產(chǎn)生風險。例如有研究顯示^【7】：某些雷尼替丁制劑中的NDMA含量在室溫下會隨著時間的推移而增加，溫度升高也會導致NDMA的含量增加。在此種情況下，應進一步研究并確認NDMA雜質的含量在藥品有效期內(nèi)仍低于安全限度。

對于明確有亞硝胺類雜質殘留風險的品種應建立合適的分析方法，確保成品中亞硝胺類雜質低于限度要求。

（二）限度控制

藥物中亞硝胺類雜質的控制策略建議參考ICH M7（R1）指南的相關規(guī)定，應保證最終擬定的控制策略和雜質限度具有充分合理的科學依據(jù)。亞硝胺類雜質的致癌風險較高，不適合按照ICH M7（R1）提出的1.5μg/天的毒理學關注閾值（TTC）控制限度。

藥品上市許可持有人/藥品生產(chǎn)企業(yè)應根據(jù)研發(fā)品種的物料屬性、工藝路線、生產(chǎn)過程、降解情況、分析測試結果、監(jiān)管機構的要求確定應該控制的亞硝胺類雜質種類。藥物中亞硝胺類雜質的控制應在符合ICH M7（R1）要求基礎上制訂控制策略，以使該類雜質在原料藥和制劑中的水平低于可接受限度。

1.能在權威機構數(shù)據(jù)庫中查找到TD₅₀值（50%腫瘤發(fā)生率）的亞硝胺類雜質

根據(jù)ICH M7（R1），應使用來自最敏感性別和物種的最敏感目標器官的TD₅₀值來計算可接受的攝入量。亞硝胺類雜質致癌風險高，根據(jù)ICH M7（R1），應使用來自研究設計完善的致癌性試驗中的最低TD₅₀值，或與人類風險評估最相關的種屬、性別和腫瘤發(fā)生器官部位的最低TD₅₀值來計算可接受攝入量，設定對應腫瘤發(fā)生風險為十萬分之一，人體體重統(tǒng)一按50kg計算，則該亞硝胺類雜質的每日可接受攝入量（Acceptable Intake，AI）為：TD₅₀（mg/kg/天）×50kg/50000。

結合各藥品法定說明書中規(guī)定的每日最大用藥量，可計算出該藥品中亞硝胺類雜質的控制限度。計算公式為：

限度=AI/每日用藥量。

具體可參考本文所附示例1。

2.未在權威機構數(shù)據(jù)庫中查見TD₅₀值的亞硝胺類雜質

未能在權威機構數(shù)據(jù)庫中查詢到TD₅₀值時，可選用以下幾種方法分別獲得該亞硝胺類雜質的控制限度，并建議取其中最小值：

A.可以參考國際權威機構，如WHO、國際化學品安全性方案（International Programme on Chemical Safety，IPCS）等公布的數(shù)據(jù)或建立的風險評估方法。

B.與已有TD₅₀值的亞硝胺類雜質結構相似，可以導用其TD₅₀值計算雜質限度。如示例2。

（三）檢測方法的建立

藥物中亞硝胺類雜質的分析測試方法，可以參考權威機構發(fā)布的方法，亦可自行開發(fā)方法，均需注意分析方法靈敏度應與所論證的雜質限度相匹配，并采用雜質對照品進行完整的方法學驗證，保證亞硝胺類雜質能夠準確有效的檢出。若采用自行開發(fā)方法，需證明該方法等效于或者更優(yōu)于同品種官方公布的方法。

（四）全生命周期的風險控制

對于申報上市的產(chǎn)品，申請人在研發(fā)中，應進行亞硝胺類雜質的風險評估，對明確有亞硝胺類雜質潛在風險的品種應進行充分的研究，在申報資料的相應章節(jié)提交亞硝胺類雜質的研究資料及檢測結果，同時應注意用于研究的樣品的批次、批量必須具有代表性以及科學依據(jù)。

對于已上市藥品，藥品上市許可持有人/藥品生產(chǎn)企業(yè)也應主動對于亞硝胺類雜質存在的風險進行評估，若存在潛在的亞硝胺類雜質產(chǎn)生風險，可參照本指導原則以及其他相關指導原則的要求進行研究，根據(jù)研究結果采取相應的措施，以防止或最小化患者亞硝胺類雜質的暴露。

四、其他

NDMA是一種常見亞硝胺類物質，在水中和食物中，包括熏肉和烤肉、奶制品和蔬菜中均有發(fā)現(xiàn)，所有人均會暴露于一定水平的NDMA。目前，NDMA暫時可接受攝入量為96ng/天。長期暴露于高出可接受水平的致突變性致癌物如NDMA可能會增加患癌風險，但持續(xù)70年每天服用含有等于或低于可接受水平NDMA的藥品的人并不會增加患癌風險。^【8】

目前各國藥品監(jiān)管機構正在對藥品中的亞硝胺類雜質積極開展相應的探索研究，本指導原則將基于各方研究結果及風險效益評估原則不斷完善。

五、附件

示例1：有權威機構推薦的TD₅₀值的亞硝胺類雜質的限度^【9】

一般來說，對于具有陽性致癌數(shù)據(jù)的誘變雜質，建議根據(jù)國際公認數(shù)據(jù)庫中致癌性物質的TD₅₀值來計算每日可接受的攝入量（AI）。NDMA在小鼠與大鼠的TD₅₀值分別為0.189mg/kg/天和0.0959mg/kg/天。按照更為保守的大鼠TD₅₀值0.0959mg/kg/天和人體重50kg來計算人對NDMA的每日最大攝入量為：0.0959mg/kg/天×50kg/50000=0.0000959mg/天≈96ng/天，此時對應腫瘤發(fā)生風險為十萬分之一。

若按照纈沙坦每日最大用藥320mg計算，則其NDMA限度設定為：

96ng/320mg=0.00003%=0.30ppm。

示例2：未在權威機構數(shù)據(jù)庫中查見TD₅₀值的亞硝胺類雜質的限度^【9b】

國際公認數(shù)據(jù)庫中暫無N-亞硝基二異丙胺（DIPNA）和N-亞硝基乙基異丙基胺（EIPNA）的TD₅₀數(shù)據(jù)。根據(jù)ICH M7（R1），應采用具體問題具體分析原則來確定可接受攝入量，如采用密切相關結構的致癌性數(shù)據(jù)。為確定密切相關結構，進行了專家構-效關系（SAR）分析。該分析提示，根據(jù)密切的SAR和烷基重氮離子形成，NDMA和NDEA的數(shù)據(jù)可用于外推DIPNA和EIPNA的AI值。Sulc等人（2010年）研究結果顯示，烷基N-亞硝胺可通過α-羥基化進行生物轉化并釋放羰基化合物，如對相應的烷基重氮離子甲醛化，導致DNA共價修飾。

根據(jù)纈沙坦每日用藥量和用藥周期，參考示例1的計算方法，可以得出DIPNA、EIPNA的人每日最大攝入量為26.5ng/天，此時對應腫瘤發(fā)生風險為十萬分之一。

六、參考文獻

1．ICH M7(R1)  Assessment and control of DNA reactive (mutagenic) impurities in pharmaceuticals of limit potential carcinogenic risk [EB/OL] (2017-03-31)

2.世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構致癌物清單，http://samr.cfda.gov.cn/WS01/CL1991/215896.html

3．(a) Assessment report, 14 February 2019, EMA/217823/2019. (b)A Screening Procedure for the Formation of Nitroso Derivatives and Mutagens by Drug-Nitrite Interaction, Chem. Pharm. Bull. 1982, 30(9), 3399-3404. (c) Formation of N-Nitrosodimethylamine (NDMA) from Dimethylamine during Chlorination, Environ. Sci. Technol. 2002, 36, 588-595. (d) N-nitrosomethylanlaniline, Org. Synth. 1933, 13, 82. (e) Nitrosomethylurea. Org. Synth. 1935, 15, 48.

4．(a) Information on nitrosamines for marketing authorisation holders，EMA/189634/2019. (b) Questions and answers on “Information on nitrosamines for marketing authorisation holders”，EMA/CHMP/428592/2019 Rev.1

5．ICH Q9  Quality risk management [EB/OL] (2005-11-09)

6．Inhibition of Nitrosamine Formation by Inorganic and Organic Salts, Chem Pharm Bull, 1986, 34(8), 3485-3487.

7．Questions and Answers: NDMA impurities in ranitidine (commonly known as Zantac)，https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/

8．Statementfrom Janet Woodcock, M.D., director of FDA’s Center for Drug Evaluation andResearch, on impurities found in diabetes drugs outside the U.S. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/statement-janet-woodcock-md-director-fdas-center-drug-evaluation-and-research-impurities-found

9．(a) Sartan medicines: companies to review manufacturing processes to avoid presence of nitrosamine impurities, 17 April 2019, EMA/248364/2019 Rev 1. (b) Temporary interim limits for NMBA, DIPNA and EIPNA impurities in sartan blood pressure medicines, 20 August 2019, EMA/351053/2019 rev 1. (c) FDA updates table of interim limits for nitrosamine impurities in ARBs, http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm613916.htm