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(+)-Waihoensene的不對稱全合成

(+)-Waihoensene（1）包含一個高度擁擠的順式稠合四環(huán)母核，含有六個連續(xù)的手性中心，其中四個為連續(xù)的全碳季碳原子（C3a，C5a，C9a和C11a），1的全合成極具挑戰(zhàn)性。2017年，Lee等人以串聯(lián)的[2+3]環(huán)加成反應(yīng)為關(guān)鍵步驟，總共18步首次合成了(±)-Waihoensene（圖1a）。

▲圖1. (+)-Waihoensene (1)的全合成（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

楊震教授團(tuán)隊(duì)的合成思路如下：如圖1b所示，通過Cu-催化烯酮C的不對稱共軛加成，在二炔D的C5a處引入第一個季碳手性中心。通過二炔D的Conia-ene型反應(yīng)和烯炔E的分子內(nèi)Pauson-Khand反應(yīng)序列，非對映選擇性地構(gòu)建角三奎烷F核心中C9a和C3a的季碳手性中心。中間體G中C11a處的季碳手性中心可以通過銅介導(dǎo)的共軛加成反應(yīng)來構(gòu)建，而(+)-Waihoensene（1）的不對稱全合成可以通過G中C9-C15雙鍵的非對映選擇性飽和來完成。

全合成路線如下（圖2）：烯酮2與格氏試劑反應(yīng)，得到3，然后用Alexadis的方法，在3中安裝C5a手性中心，總產(chǎn)率61％。烯酮4經(jīng)由Sakurai反應(yīng)烯丙基化，隨后烯烴5臭氧分解，以兩步58％的產(chǎn)率得到醛6。醛6與Ohira-Bestmann試劑反應(yīng)并原位脫去TMS，以72％的產(chǎn)率得到手性二炔7。

▲圖2. 二炔7的不對稱合成（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

接下來，是對于帶有四個連續(xù)季碳手性中心的二酮10的合成（圖3）。用催化量的tBuOK處理7，通過Conia-ene型環(huán)化以單一非對映體的形式和83％的產(chǎn)率得到8。8在N2O存在下在二氯乙烷中于80 °C反應(yīng)20 h，可以93％的ee和59％的產(chǎn)率發(fā)生Pauson-Khand（PK）反應(yīng)獲得9。烯酮9的結(jié)構(gòu)通過單晶予以確證。最后，Ni-催化9的甲基化反應(yīng)以單一非對映異構(gòu)體的形式和81％的收率得到二酮10。由于其較小的位阻，10中的C2酮基團(tuán)用其相應(yīng)縮酮形式選擇性保護(hù)，在催化量的TsOH存在下用2-乙基-2-甲基-1,3-二氧戊環(huán)處理10，以91％的產(chǎn)率得到11，然后進(jìn)行Wittig反應(yīng)，再脫縮酮化生成酮，兩步獲得12（產(chǎn)率69％）。

▲圖3. (+)-Waihoensene (1)的全合成（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者首先應(yīng)用Shenvi開發(fā)的方法，在PhSiH3和TBHP存在下用催化劑Mn(dpm)3處理12，以67％的收率獲得了13，為主要異構(gòu)體，其非對映異構(gòu)體的產(chǎn)率為10％。然后，作者嘗試了Baran的條件，在PhSiH3存在下，用Fe(acac)3作為催化劑，可作為單一的非對映異構(gòu)體，以75％的收率獲得化合物13。

為了完成(+)-Waihoensene的全合成，作者采用了Lee的方案來安裝最后的甲基。用LiHMDS處理酮13，所得的烯醇化物與碘甲烷反應(yīng)，以90％的收率得到14。在回流的甲苯中用膦葉立德進(jìn)一步處理14，以100 mg的規(guī)模和90％的產(chǎn)率獲得產(chǎn)物1。合成的Waihoensene（1）的NMR譜和比旋光值與文獻(xiàn)中的報道的數(shù)據(jù)完全吻合，首次確定了(+)-Waihoensene（1）的絕對立體化學(xué)。

(-)-Spirochensilide A的不對稱全合成

Spirochensilide A（1）是含有螺環(huán)核心、結(jié)構(gòu)新穎的具有重要生物學(xué)意義的天然產(chǎn)物，于2015年由蘭州大學(xué)高坤教授團(tuán)隊(duì)從中國特有植物秦嶺冷杉中分離得到。在生物學(xué)上，1對NO的產(chǎn)生有中等的抑制作用，在濃度為12.5 μg/mL時抑制率為30%，表明1可作為炎癥性疾病研究的有用探針。

▲圖4. Spirochensilide A（1）的逆合成分析（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

楊震教授團(tuán)隊(duì)的逆合成分析如圖4所示，1中的螺環(huán)縮酮結(jié)構(gòu)可由呋喃化合物A通過分子內(nèi)氧化環(huán)化得到，A可由酮B和呋喃乙醛C以Aldol反應(yīng)為關(guān)鍵步驟構(gòu)建。為了在中間體B中構(gòu)建一個帶有全碳季碳手性中心的環(huán)戊烯酮，作者打算利用烯炔D的PK反應(yīng)構(gòu)建。烯炔D源自醛E，在C8和C10處有一對相鄰的季碳手性中心，它可由環(huán)氧化物F通過半頻哪醇重排衍生而來。F可以由烯基鹵代物G通過順序的Pd-催化的Sonogashira反應(yīng)和環(huán)氧化制備，而G可以通過功能化的多烯H的仿生環(huán)化反應(yīng)制備。

▲圖5. 烯炔8的合成（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

全合成路線如下（圖5）：化合物2經(jīng)Lewis酸誘導(dǎo)的環(huán)化可以得到在C3、C5和C10處具有三個手性中心的鹵化十氫萘3。選擇性是通過仿生環(huán)氧引發(fā)的陽離子環(huán)化和親核溴化反應(yīng)經(jīng)類椅式過渡態(tài)獲得的。該反應(yīng)產(chǎn)率為90％，并可以50克規(guī)模進(jìn)行?；衔?span style="-webkit-tap-highlight-color: transparent; box-sizing: border-box; font-weight: 700; margin: 0px; padding: 0px; border: 0px;">3經(jīng)常規(guī)的Sonogashira反應(yīng)和TBS保護(hù)，以兩步88%的收率得到炔化合物4，然后用mCPBA環(huán)氧化，生成的環(huán)氧化物在BF3·Et2O（0.05當(dāng)量）條件下經(jīng)半頻哪醇重排，以單一非對映異構(gòu)體得到醛6，收率65%。6與格氏試劑7在CeCl3的存在下反應(yīng)，然后進(jìn)行TBS保護(hù)，以76％的總收率得到烯炔化合物8。

▲圖6. 烯炔8的PK反應(yīng)（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者嘗試了多種條件下的PK反應(yīng)，均未觀察到所需的產(chǎn)物9。這可能是由于烯炔8的低反應(yīng)性及其空間位阻剛性所致。作者又制備了氯代乙炔10，但是，在不同的優(yōu)化條件下，分別獲得11或12，產(chǎn)率為33％或67％，其結(jié)構(gòu)由單晶予以確證。

2005年，F(xiàn)ox等人報道了一種基于環(huán)丙烯的PK反應(yīng)用于立體選擇性合成結(jié)構(gòu)多樣的基于環(huán)丙烷的環(huán)戊烯酮。作者也考慮到環(huán)丙烯的固有張力可以增加其在PK反應(yīng)中的反應(yīng)性，由于三元環(huán)可以在溫和的條件下斷開，因此作者又嘗試了安裝CD環(huán)系的替代途徑。

▲圖7. 15a和15b的合成（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為此，作者開發(fā)了一種非對映選擇性合成烯炔14的方法，醛6與鋰試劑13在-98 oC和CeCl3存在下反應(yīng)，生成的仲醇被保護(hù)為TES醚，然后脫除炔上TMS，兩步以73％的總收率得到14（圖7）。作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用W(CO)3(MeCN)3作催化劑，能以30%的產(chǎn)率分離得到15a，同時得到其非對映異構(gòu)體15b，收率30％。其他催化劑，例如Ni(COD)2/bipy或Mo(CO)3(DMF)3也可得到15a和15b，但主要得到了15b。

起初，作者試圖通過用SmI2或nBu3SnH處理15a，進(jìn)行還原性環(huán)丙烷開環(huán)。但是，在這些反應(yīng)條件下，15a通過16a轉(zhuǎn)化為16，可能是因?yàn)?span style="-webkit-tap-highlight-color: transparent; box-sizing: border-box; font-weight: 700; margin: 0px; padding: 0px; border: 0px;">15a中雙鍵軌道與其羰基重疊比與其環(huán)丙烷軌道重合要好。對15a進(jìn)行選擇性去除其TMS，生成的環(huán)丙烷參與Pd/C催化的區(qū)域選擇性加氫反應(yīng)，得到酮17。17 經(jīng)Li/NH3介導(dǎo)的區(qū)域選擇性還原開環(huán)反應(yīng)，隨后用二氯乙烷（DCE）非質(zhì)子淬滅得到18，具有所需C13手性中心和反式并環(huán)CD環(huán)，三步收率76％。

▲圖8. Spirochensilide A（1）的全合成（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了區(qū)域選擇性地在C17- C20之間安裝反式雙鍵，18與nBu2BOTf/DIPEA反應(yīng)，生成的烯醇式與TBS穩(wěn)定的呋喃基乙醛19經(jīng)Aldol反應(yīng)得到20，為單一異構(gòu)體，收率97％。優(yōu)異的非對映選擇性歸因于椅式過渡態(tài)TS-A的形成，20的結(jié)構(gòu)由其酯的X-射線晶體學(xué)分析證實(shí)。因此，20與2-氟-1-甲基吡啶的對甲苯磺酸鹽進(jìn)一步反應(yīng)，然后中性Al2O3介導(dǎo)的順式消除以75％的產(chǎn)率得到了烯酮21。21中的反式C17-C20雙鍵通過2D-NMR分析予以證實(shí)。

為了非對映選擇性地在23中生成烯丙醇，烯酮21經(jīng) Me2CuLi的1,4-加成，并將生成的酮甲基化（MeI/KH），得到帶有所需C17和C20手性中心的酮22。用LDA進(jìn)一步處理22，然后與PhSeCl生成硒化物，再將其用m-CPBA選擇性氧化并用DIBAL還原，可得到23，三步總產(chǎn)率66%。

為了完成全合成，23首先被單線態(tài)氧氧化，然后將生成的4-氧-2-烯酸中間體在MeCN中用ClCH2CO2H處理得到24，收率88％。用TBAF·3H2O選擇性脫除硅保護(hù)基，然后DMP氧化新產(chǎn)生的仲醇可得到C9-酮，最后用HF脫TBS保護(hù)基，以三步87％的總產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物1。合成的Spirochensilide A（1）的結(jié)構(gòu)通過單晶予以證實(shí)，其NMR和旋光數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)報道的一致。在第一輪合成中，作者得到了超過150毫克的1。

總結(jié)

北京大學(xué)楊震教授團(tuán)隊(duì)以15步總產(chǎn)率3.8%，首次實(shí)現(xiàn)了(+)-waihoensene (1)的不對稱全合成。其關(guān)鍵步驟包括：Fe(acac)3/PhSiH3介導(dǎo)的分子內(nèi)HAT反應(yīng)，以及通過1）Cu-催化的不對稱共軛加成；2）Conia-ene型反應(yīng)；3）Co-介導(dǎo)的分子內(nèi)PK反應(yīng)；4）Ni-催化的烷基化對具有四個連續(xù)季碳手性中心角三奎烷核的對映選擇性構(gòu)建。

另外，作者以22步總產(chǎn)率2.2%完成了含螺環(huán)天然產(chǎn)物(-)-Spirochensilide A的首次不對稱全合成，其關(guān)鍵步驟包括：1）環(huán)氧化物2經(jīng)半頻哪醇重排立體選擇性地產(chǎn)生手性醛6; 2）鎢介導(dǎo)的基于環(huán)丙烯的PK反應(yīng)形成15a；3）單線態(tài)氧介導(dǎo)的糠醇23的氧化環(huán)化形成螺環(huán)縮酮結(jié)構(gòu)。

撰稿人：詩路化語