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由于H/D的同位素差別非常顯著，在分子中引入氘原子可以調(diào)節(jié)分子的化學(xué)性質(zhì)，在藥物設(shè)計(jì)，分子影像等方面具有廣泛的應(yīng)用。2017年，氘代丁苯那嗪獲得FDA批準(zhǔn)上市，就是利用了氘代甲氧基在代謝中表現(xiàn)出的高穩(wěn)定性(Drug Des Devel Ther. 2018, 12, 313–319) 。在核磁共振的應(yīng)用方面，特定位置引入的氘原子，是解析化合物結(jié)構(gòu)的有力工具。此外，氘代還是研究反應(yīng)機(jī)制的重要手段之一。正是有如此多方面的應(yīng)用，氘代方法研究成為廣泛關(guān)注的研究領(lǐng)域。

氘水是最為直接易得廉價(jià)的氘源。利用氘水作為氘源實(shí)現(xiàn)氘化在成本上具有顯著優(yōu)勢。但另一方面，由于水是氫的最為穩(wěn)定的存儲形式之一，利用氘水中的氘需要使用當(dāng)量還原劑，作為能量的補(bǔ)償。常用的還原劑如Na，Mg，Mn，Zn等強(qiáng)還原性金屬，會生成如氫氧化物等副產(chǎn)物，難以兼容堿性敏感的官能團(tuán)。如何實(shí)現(xiàn)中性條件下無還原劑的氘化轉(zhuǎn)化需要應(yīng)用新的反應(yīng)模式來加以解決。

電化學(xué)轉(zhuǎn)化可以實(shí)現(xiàn)多種有挑戰(zhàn)性的轉(zhuǎn)化，特別是陰極析氫過程可以實(shí)現(xiàn)無氧化劑條件下的多種放氫偶聯(lián)構(gòu)建結(jié)構(gòu)多樣的有機(jī)化合物。我國的化學(xué)工作者在這些方面取得了豐碩的成果（綜述參考：Acc. Chem. Res. 2019, 52, 3309-3324.; 3339-3350; 2020, 53, 300-310; Chin. J. Chem. 2019, 37, 92-301; 513-528; Chemsuschem2019, 12, 115-132; 2020, 13, 1661-1687; ChemElectroChem, 10.1002/celc.202000252）。這方面的進(jìn)展說明通過電極的氣體析出過程，可以有效的避免當(dāng)量的試劑使用，因而發(fā)展出利用陽極氣體析出過程的氘化反應(yīng)是有可能的。

 近日，南京大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院程旭課題組實(shí)現(xiàn)了電化學(xué)條件下無還原劑的中性電化學(xué)氘代反應(yīng)（Angew. Chem. Int. Ed. DOI:10.1002/anie.202005765，圖1a）。該方法有如下特點(diǎn)：

 1）  以普通DMF為溶劑，氘水為試劑，以四氟化硼四丁基銨鹽為支持電解質(zhì)，溶劑和電解質(zhì)不會干擾氘代效果。

 2）  反應(yīng)無需酸堿添加劑，從起始到結(jié)束保持中性。

 3）  反應(yīng)無需外加還原劑。

 4）  底物范圍為a,b-不飽和酯，酰胺，羧酸，可以實(shí)現(xiàn)碳碳雙鍵，碳碳三鍵的氘化。

 5）  產(chǎn)率從中等到良好，氘代率普遍在90%以上，最高可達(dá)99%。

 6）  反應(yīng)以石墨氈為電極，直流恒槽壓電解，裝置簡單廉價(jià)。

 7）  反應(yīng)易于放大，產(chǎn)率和氘代率幾乎無影響。

 8）  反應(yīng)可以耐受多種酸堿/氫化敏感官能團(tuán)，如非共軛烯烴，五/六元雜環(huán)，N常見保護(hù)基團(tuán)，硅醚，硫醚，環(huán)氧，環(huán)丙烷，酮羰基，氟氯溴原子，氰基，保護(hù)的氨基酸等多種官能團(tuán)。

 利用這種方法可以合成氘代的氨基酸類化合物以及氘代多巴胺前體。另外，一些藥物分子片段也可以利用這種方法有效進(jìn)行氘化，例如氘代CCR3抗結(jié)劑片段、氘代布洛芬以及止痛藥。反應(yīng)得到的氘代羧酸作為原料還可以進(jìn)行進(jìn)一步的轉(zhuǎn)化，例如硼化、疊氮化、炔基化，芳基化等（圖1b）。

圖1以重水為氘源的無還原劑電化學(xué)氘化反應(yīng)。

反應(yīng)中，電極材料的選擇具有關(guān)鍵性作用，作者發(fā)現(xiàn)使用石墨氈電極作為陰陽極是實(shí)現(xiàn)目標(biāo)轉(zhuǎn)化的重要條件。使用石墨氈電極，可以實(shí)現(xiàn)烯烴底物的高速轉(zhuǎn)化。作為對比，使用Pt電極作為陰極，反應(yīng)難以進(jìn)行。另外一個(gè)值得注意的情況是使用同為碳元素的石墨棒電極作為陽極，反應(yīng)僅有微量轉(zhuǎn)化。以往的陰極還原反應(yīng)很少關(guān)注陽極過程的影響，而這個(gè)發(fā)現(xiàn)表明電化學(xué)工作中輔助電極的重要作用。反應(yīng)中，陰極實(shí)現(xiàn)底物的還原氘化，副產(chǎn)物OD^-陰離子受到電場遷移及擴(kuò)散因素的影響，快速轉(zhuǎn)移至陽極并被氧化為氧氣和氘水。整個(gè)反應(yīng)的pH在此過程中維持在中性附近。氧氣的捕獲支持陽極析氧過程，而電化學(xué)實(shí)驗(yàn)支持分步電子轉(zhuǎn)移過程。（圖2）

圖2分步還原氘化和陽極析氧協(xié)同的氘化反應(yīng)機(jī)理

該論文的第一作者是南京大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院博士生劉旭，作為慶祝南京大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院成立100周年的獻(xiàn)禮。該研究項(xiàng)目得到國家自然科學(xué)基金，浙江工業(yè)大學(xué)綠色化學(xué)合成技術(shù)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地開放基金以及江蘇省教育廳青藍(lán)工程的資助。