巢暉教授課題組利用金屬配合物性質(zhì)易調(diào)控的優(yōu)點(diǎn),通過改變電荷、脂溶性,實(shí)現(xiàn)金屬配合物對細(xì)胞器的靶向性富集調(diào)控(Coord. Chem. Rev., 2019, 378, 66)。在此基礎(chǔ)上,利用金屬配合物的長激發(fā)態(tài)壽命,構(gòu)筑一系列單/雙光子的光敏劑用于細(xì)胞器靶向的癌癥治療(Nat. Chem., 2019, 11, 1041; Nat. Commun., 2020, 11, 3262; Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 14049; 2017, 56, 14898; 2019, 58, 14334; PNAS, 2018, 115, 5664; 2019, 116, 20296),為開發(fā)金屬配合物用于生物治療提供了新的研究思路。然而,與傳統(tǒng)化療藥物類似,這類光敏劑通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡實(shí)現(xiàn)腫瘤治療,同樣也面臨可能的耐藥風(fēng)險(xiǎn)。至今為止,金屬配合物誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞非凋亡性死亡、實(shí)現(xiàn)克服腫瘤耐藥研究尚處于起步階段。在前期實(shí)現(xiàn)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞壞死、漲亡等非凋亡性死亡的工作基礎(chǔ)上(Chem. Sci., 2018, 9, 5183; Chem. Commun., 2018, 54, 6268; Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 3315),巢暉教授課題組開發(fā)了基于釕(II)配合物的拓?fù)洚悩?gòu)酶 I/II雙重催化抑制;進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),配合物能誘導(dǎo)耐藥腫瘤細(xì)胞壞死性凋亡,有效克服腫瘤耐藥(圖1)。
圖1. 拓?fù)洚悩?gòu)酶I/ II雙重催化抑制劑誘導(dǎo)耐藥腫瘤壞死性凋亡示意圖
作者通過輔助配體改變配合物的電荷和脂溶性,從而調(diào)控配合物的細(xì)胞攝取量和細(xì)胞器靶向性。其中環(huán)金屬化配合物Ru7在具有高細(xì)胞攝取量的同時(shí),實(shí)現(xiàn)了細(xì)胞核靶向富集(圖2)。DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶(topoisomerase,Topo)為催化DNA拓?fù)鋵W(xué)異構(gòu)體互相轉(zhuǎn)變的酶的總稱,可調(diào)控DNA轉(zhuǎn)錄、復(fù)制和基因表達(dá)。根據(jù)催化機(jī)制,Topo酶劃分為Topo I和Topo II,因在腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)而成為臨床腫瘤治療靶點(diǎn)。喜樹堿(Topo I抑制劑)和依托泊苷(Topo II抑制劑)是其代表性藥物,但這類單一酶抑制劑的療效受多種因素限制,與之相比,Topo I/II雙重抑制劑具有顯著的治療優(yōu)勢。利用DNA松弛、斷裂和凝膠電泳遷移率轉(zhuǎn)移分析,輔助分子對接模擬計(jì)算,證實(shí)Ru7通過π-π堆積、陽離子-π相互作用以及氫鍵與Topo I/II的催化口袋相結(jié)合,從而阻止DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶與DNA的結(jié)合,是罕見的Topo I/II雙重催化抑制劑。
圖2. 釕(II)配合物細(xì)胞攝取及細(xì)胞核靶向性
抗腫瘤實(shí)驗(yàn)表明Ru7能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生壞死性凋亡。細(xì)胞信號通路研究證實(shí)Ru7通過抑制Topo I/II活性、誘導(dǎo)DNA損傷、激活DNA修復(fù)酶PARP-1及下游RIPK1-RIPK3-MLKL壞死性凋亡核心通路,從而有效地克服腫瘤耐藥(圖3)。該研究首次揭示了釕(II)配合物通過抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞壞死性凋亡之間的內(nèi)在聯(lián)系。作者進(jìn)一步開展了小鼠耐藥腫瘤模型測試,評估誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞壞死性凋亡的金屬配合物活體抗腫瘤效果。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,經(jīng)過4天1次腹腔注射給藥,連續(xù)24天治療后,Ru7在裸鼠耐藥腫瘤模型中表現(xiàn)出非常優(yōu)異的抗腫瘤活性;荷瘤鼠主要組織器官的切片染色觀察表明Ru7并沒有造成明顯的組織損傷或病變,同時(shí)給藥組的裸鼠也沒有出現(xiàn)體重下降或行為異常的情況(圖3)。
圖3. 小鼠耐藥腫瘤療效評估
相關(guān)研究成果發(fā)表在化學(xué)綜合期刊Angewandte Chemie International Edition,文章的第一作者為我?;瘜W(xué)學(xué)院博士研究生熊凱,中山大學(xué)陳禹副教授、華中師范大學(xué)萬堅(jiān)教授、中山大學(xué)巢暉教授為共同通訊作者。
以上研究工作得到國家自然科學(xué)基金(21525105, 21778079, 21977126),教育部 (No. IRT-17R111),中央高?;究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)(20lgjc01)和廣州“珠江科技新星”計(jì)劃 (201806010136)等項(xiàng)目的資助。
論文鏈接:https://DOI: 10.1002/anie.202006089
聲明:化學(xué)加刊發(fā)或者轉(zhuǎn)載此文只是出于傳遞、分享更多信息之目的,并不意味認(rèn)同其觀點(diǎn)或證實(shí)其描述。若有來源標(biāo)注錯(cuò)誤或侵犯了您的合法權(quán)益,請作者持權(quán)屬證明與本網(wǎng)聯(lián)系,我們將及時(shí)更正、刪除,謝謝。 電話:18676881059,郵箱:gongjian@huaxuejia.cn