碳?xì)滏I的直接官能團(tuán)化,特別是C(sp3)-H直接官能團(tuán)化,是有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域最為活躍和具有挑戰(zhàn)性的課題之一。歷史上對于這一問題的經(jīng)典解決方案之一是利用氮自由基的實(shí)現(xiàn)的1,5-氫遷移,現(xiàn)在被稱為Hofmann-Lo?ffler- Freytag (HLF)反應(yīng)。雖然HLF反應(yīng)發(fā)現(xiàn)已經(jīng)超過一百年,期間也有一些發(fā)展和改進(jìn),但該反應(yīng)還有一些缺點(diǎn)需要克服:
1)反應(yīng)條件非??量蹋?jīng)典的HLF反應(yīng)通常需要在強(qiáng)酸性介質(zhì)中紫外光解(或者加熱)氮的氯化物產(chǎn)生氮自由基;
2)HLF反應(yīng)通常實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)程的鹵化或者分子內(nèi)的胺化,其他類型的官能團(tuán)化較為少見,特別是遠(yuǎn)程C-C鍵的構(gòu)建非常具有挑戰(zhàn)性;
3)HLF通常能夠較好地實(shí)現(xiàn)叔碳的碳?xì)滏I的官能團(tuán)化,仲碳的碳?xì)滏I可以反應(yīng),但效率較低,未活化的伯碳碳?xì)滏I通常不能進(jìn)行官能團(tuán)化。
4)對映選擇性HLF反應(yīng)難以實(shí)現(xiàn)。這些缺點(diǎn)制約了HLF及其相關(guān)反應(yīng)在有機(jī)合成中的應(yīng)用。
南京大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院俞壽云課題組一直致力于可見光促進(jìn)的氮自由基化學(xué)在有機(jī)合成中應(yīng)用的研究。2015年,他們使用可見光促進(jìn)的光氧化還原反應(yīng),利用磺酰胺氮氯化物作為氮自由基的前體,成功地在近中性的條件下實(shí)現(xiàn)了遠(yuǎn)程碳(sp3)-氫的酰胺化和氯化反應(yīng)(Org. Lett.2015,17, 1894。如圖1a)。該方案避免了經(jīng)典HLF反應(yīng)的強(qiáng)酸性和紫外光照射等苛刻條件。溫和的反應(yīng)條件使復(fù)雜化合物的后期修飾也成為可能。比如他們實(shí)現(xiàn)了具有重要生理作用的(-)-cis-myrtanylamine衍生物的酰胺化和Dehydroabietylamine衍生物的氯化(如圖1b)。
圖一
最近,他們使用氧?;垦苌镒鳛閬啺纷杂苫绑w,使用銥的配合物作為光催化劑,通過亞胺自由基的1,5-氫遷移,并使用烯基硼酸作為自由基捕獲劑,實(shí)現(xiàn)了遠(yuǎn)程C(sp3)-H烯基化,將經(jīng)典的HLF反應(yīng)拓展到碳碳構(gòu)建領(lǐng)域(Org. Lett.2018,20, 5523。如圖2)。該反應(yīng)中叔碳?xì)淇梢院芏嗪玫叵┗?,活化的仲碳?xì)湟部梢苑磻?yīng),但非活化的仲碳?xì)浜筒細(xì)涞姆磻?yīng)非常不好。
圖二
為了解決不同類型的C(sp3)-H的官能團(tuán)化的問題,他們發(fā)展了一個(gè)新型的催化體系。使用氮叔丁基氧酰基的羥胺衍生物作為酰胺自由基前體,使用有機(jī)染料Eosin Y作為光催化劑,通過酰胺自由基的1,5-氫遷移,并使用烯基硼酸作為自由基捕獲劑,實(shí)現(xiàn)了酰胺g-C(sp3)-H烯基化(Org. Lett.2018,20,6255。如圖3)。該反應(yīng)中,不論是活化還是非活化,伯、仲、叔碳?xì)涠伎梢院芏嗪玫叵┗T摲磻?yīng)巧妙利用氮自由基上的取代基效應(yīng),通過調(diào)節(jié)氮自由基的電性,極性和位阻,實(shí)現(xiàn)了不同類型碳?xì)滏I的官能團(tuán)化。
圖三
為了進(jìn)一步提高反應(yīng)的原子經(jīng)濟(jì)性,他們開發(fā)了一種在光氧化還原催化條件下酰胺自由基基引發(fā)的位點(diǎn)選擇性C(sp3)–H/C(sp2)–H偶聯(lián)的Minisci類型反應(yīng)。該反應(yīng)采用無需預(yù)官能團(tuán)化的雜芳烴(如嘌呤、噻唑并嘧啶、苯并惡唑、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并呋喃、噻唑以及喹喔啉等)作為偶聯(lián)體,提供了一種在室溫、無需使用過度金屬、弱堿及氧化還原中性條件下實(shí)現(xiàn)的溫和且高區(qū)域選擇性酰胺遠(yuǎn)程C(sp3)–H雜芳基化的方法。該方法具有良好的官能團(tuán)耐受性和廣泛的底物適用范圍,并為復(fù)雜活性生物分子的后期結(jié)構(gòu)修飾提供了新策略。通過利用pH值或自由基極性,實(shí)現(xiàn)了不同雜芳烴連續(xù)和正交的C?H鍵官能團(tuán)化。密度泛函數(shù)(DFT)計(jì)算可以解釋和預(yù)測該反應(yīng)的位點(diǎn)選擇性和反應(yīng)性。該反應(yīng)擴(kuò)大了Minisci反應(yīng)的范圍,可作為其替代或互補(bǔ)的方法(Nature Commun.2019,10, 4743. 圖4)。
四
為了解決對映選擇性的遠(yuǎn)程C(sp3)-H官能團(tuán)化這一挑戰(zhàn),他們發(fā)展了一種可見光氧化還原和銅協(xié)同催化策略實(shí)現(xiàn)的酰胺遠(yuǎn)程C(sp3)–H鍵不對稱氰化反應(yīng)的方法。該方法通過區(qū)域和對映選擇性控制的方式將光誘導(dǎo)產(chǎn)生酰胺自由基引發(fā)的分子內(nèi)1,5-HAT和手性銅催化劑催化的自由基氰基化反應(yīng)進(jìn)行整合。該方法具有高收率、高對映選擇性、良好的官能團(tuán)兼容性和廣泛的底物適用范圍等特點(diǎn),是一種遠(yuǎn)程C(sp3)–H鍵不對稱自由基氰基化反應(yīng)的有效方法。對于非芐位碳原子遠(yuǎn)程C(sp3)–H鍵的底物,反應(yīng)的立體選擇性不理想(Org. Lett.2020,22, 5910。如圖5)。
圖五
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