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（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

2010年，郭悅雄小組從日本柳杉（Cryptomeria japonica）的樹(shù)皮中首次成功分離出一種新型的C35-萜烯，即Cryptotrione 1（Figure 1）。自1983年從日本柳杉家族中分離出第一個(gè)Cryptotrione成員以來(lái)，有九個(gè)家族成員已被分離，包括Chamaecydin（2），Isochomaecydin（3），Cryptoquinonemethides D和E （4和5）。這些天然產(chǎn)物中，均具有雙環(huán)[3.1.0]的松香烷（Abietane）型二萜骨架。而結(jié)構(gòu)最復(fù)雜的Cryptotrione具有抗口腔癌細(xì)胞的生物活性，lC₅₀約為6.44±2.23 μM，僅比臨床使用的抗癌藥依托泊苷（Etoposide）稍弱（VP-16, lC₅₀~2.0 μM）。基于此類骨架具有重要性，在此，香港中文大學(xué)彭小水教授課題組通過(guò)鉑催化實(shí)現(xiàn)雙環(huán)[3.1.0]己烷結(jié)構(gòu)構(gòu)建后，再與亞甲基醌化合物結(jié)合，成功對(duì)Cryptotrione（1）進(jìn)行了全合成。

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首先，雙環(huán)[3.1.0]己烷單元和亞甲基醌結(jié)構(gòu)單元是Cryptotrione家族共有的結(jié)構(gòu)特征，作者對(duì)此展開(kāi)了逆合成分析?；诮鸹蜚K催化的1,n-炔烴環(huán)化異構(gòu)化構(gòu)建雙環(huán)[n.1.0]己烷衍生物的文獻(xiàn)報(bào)道（Figure 2），作者認(rèn)為可從1,5-烯炔化合物10通過(guò)環(huán)化異構(gòu)化合成關(guān)鍵的雙環(huán)[3.1.0]己烷中間體9。此外，考慮到異丙基在苯環(huán)上的空間效應(yīng)，作者認(rèn)為具有異丙基的底物的烯炔環(huán)化異構(gòu)化可能導(dǎo)致不希望的雙環(huán)[3.1.0]己烷部分的立體化學(xué)選擇性。同時(shí)，可從市售的高藜蘆酸（11）通過(guò)已知方法合成1,5-烯炔前體10。一旦獲得具有雙環(huán)[3.1.0]己烷單元的醇9，醇9的烷基化就可以生成多烯8。然后，具有α-烷基的化合物8將經(jīng)歷Lewis酸催化的立體選擇性環(huán)化和異丙基化，形成反式多環(huán)化合物7（其中立體環(huán)化可以通過(guò)酮8中相關(guān)α-烷基的立體化學(xué)來(lái)控制）。緊接著，將側(cè)鏈引入7中獲得烯烴6。最后，形成的亞甲基醌化合物后再進(jìn)行Wacker氧化，即可合成Cryptotrione（1）。

（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者對(duì)雙環(huán)[3.1.0]己烷結(jié)構(gòu)單元的合成進(jìn)行了研究（Scheme 1）。以市售高藜蘆酸（11）為初始底物，通過(guò)已知的碳烯插入法制備各種烯炔12a-12e，然后進(jìn)行一系列經(jīng)典轉(zhuǎn)化。接下來(lái)，作者著眼于將烯炔12a-12e轉(zhuǎn)化為所需的雙環(huán)[3.1.0]己烷化合物13a-13e，而不是13′a-13′e。同時(shí)，為了了解烯炔12a-12e中保護(hù)性羥基的立體效應(yīng)，作者通過(guò)非對(duì)映選擇性還原制備了C15'-α-甲硅烷氧基-1,5-烯炔化合物和C15'-β-甲硅烷氧基-1,5-烯炔化合物。在Toste的Au催化條件下，α-甲硅烷氧基-1,5-烯炔會(huì)生成不希望的雙環(huán)[3.1.0]己烷化合物，其環(huán)丙烷環(huán)的相對(duì)構(gòu)型與Cryptotrione（1）不同。因此，作者選擇了C15'-β-甲硅烷氧基-1,5-烯炔12a-12e作為生成雙環(huán)[3.1.0]己烷單元的底物，從而形成所需的立體化學(xué)的關(guān)鍵前體13a-13e。

不幸的是，在10％Ph₃PAuCl/AgSbF₆存在下，烯炔12a完全分解（Table 1, entry 1）。令作者高興的是，在100 ℃的甲苯中使用20 mol％的PtCl₂時(shí)，可順利進(jìn)行12a的烯炔環(huán)化異構(gòu)化，獲得44％收率和dr> 30:1的13a（entry 2）。而具有較小保護(hù)基的12b（TBS與iPr₃Si）的收率略低（entry 3）。具有β-芐氧基的烯炔12c也以30％的收率得到13c。將R²上的乙?；Ｗo(hù)基替換為新戊?；章蕛H略有提高（entries 4-5），然后，使用烯炔12e進(jìn)一步優(yōu)化催化劑和溶劑，當(dāng)使用10 mol％的PtCl₄和1,4-二氧六環(huán)作為溶劑時(shí)，可將收率提高至75％（entries 7-8）。

（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

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在獲得關(guān)鍵的中間體13e后，作者開(kāi)始對(duì)二醇21進(jìn)行了合成（Scheme 2）。13e脫甲硅烷基化、氫化后以75％的收率得到醇14（相對(duì)構(gòu)型相同）。Dess-Martin氧化14，再使用一當(dāng)量的LDA在混合溶劑中（THF:DMPU=10:1）與溴化香葉酯進(jìn)行單烷基化反應(yīng)，從而獲得單烷基化多烯酮15的非對(duì)映異構(gòu)體混合物，收率為72％（84% brsm）。由于酮15的混合物通過(guò)柱色譜法是不可分離的，并且易于分解，因此作者試圖將羰基還原為羥基來(lái)穩(wěn)定酮15，由于羥基會(huì)降低α-質(zhì)子的酸度，從而防止環(huán)化前體發(fā)生潛在的差向異構(gòu)。各種還原劑的篩選顯示，酮15可在低溫下被三仲丁基硼氫化鋰（L-selectride）非對(duì)映選擇性還原，以33％的收率（48％ brsm）獲得syn-C7,15'-β,β-多烯醇17作為主要非對(duì)映異構(gòu)體（dr = 13:1）以及syn-C7,15'-α,α-多烯醇16為單一異構(gòu)體，收率為35％。醇16能夠進(jìn)行氧化，然后進(jìn)行差向異構(gòu)化，以88％的收率獲得酮15（dr = 1:1）。為了穩(wěn)定多烯醇17并防止其在酸性條件下發(fā)生陽(yáng)離子-烯烴環(huán)化，作者將羥基轉(zhuǎn)化為乙酸酯。

為了構(gòu)建松香烷（Abietane）型骨架，作者探索了Lewis酸催化醇17的多烯環(huán)化，形成反式十氫化萘產(chǎn)物18。根據(jù)Stork-Eschenmoser的規(guī)則，預(yù)計(jì)化合物17的C7-β-反式多烯乙酸酯的環(huán)化將以有利的雙椅式過(guò)渡態(tài)進(jìn)行，形成具有C10-β-角甲基的反式萘烷產(chǎn)物18。通過(guò)相關(guān)條件的優(yōu)化，使用Bi(OTf)₃時(shí)，可將17的乙酸鹽轉(zhuǎn)化為18（單一非對(duì)映異構(gòu)體）。

構(gòu)建反式十氫化萘骨架后，作者開(kāi)始將異丙基引入苯環(huán)上。具有各種促進(jìn)劑（Ph₃P=S，AgNTf₂，AuCl₃或兩性離子鹽）的NBS或在DMF中具有強(qiáng)Br?nsted酸（如H₂SO₄）的NBS都無(wú)法成功地進(jìn)行溴化反應(yīng)，但使用NBS和AcOH時(shí)，能以30％的收率（50％brsm）獲得溴化物19。而在六氟異丙醇（HFIP）和DMF的混合溶劑中使用兩當(dāng)量的NBS，溴化物19的收率可提高到53％（69％ brsm）。使用該異丙基化條件，溴化物19僅產(chǎn)生了還原性產(chǎn)物18和正丙基取代的產(chǎn)物。然后，作者嘗試在Stoltz’s條件下逐步引入異丙基。如所預(yù)期一致，溴化物19與異丙烯基三氟硼酸鉀順利進(jìn)行Suzuki-Miyaura偶聯(lián)，形成不可分離的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物的烯烴20，收率為80％（約3:1）。用DIBAL-H還原20以減小該空間位阻，隨后進(jìn)行氫化反應(yīng)，成功地以兩步91％的收率得到了二醇21。

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在獲得上述二醇21結(jié)構(gòu)之后，作者開(kāi)始對(duì)側(cè)鏈的引入進(jìn)行了研究（Scheme 3）。使用PIDA-TEMPO對(duì)21的伯羥基進(jìn)行選擇性氧化，隨后與丙二酸二甲酯進(jìn)行Knoevenagel縮合反應(yīng)，以80％的收率獲得α,β-不飽和丙二酸酯22。當(dāng)在-78 ℃下使用烯丙基溴化鎂22a（20 eq.）時(shí)，以Li₂CuCl₄作為銅源，獲得共軛加成產(chǎn)物23（收率為80％，dr>20:1）。有趣的是，在-78 ℃下，當(dāng)改用不同的加料方式時(shí)，使用烯丙基溴化鎂22a（10 eq.）和Li₂CuCl₄（2 eq.）產(chǎn)生的共軛加成的立體選擇性完全相反，形成具有出色的dr（在C7'處> 20:1）的24（C7'-23的差向異構(gòu)體）。因此，由于形成了不同的銅鎂配合物，可以使用不同量的溴化高烯丙基溴和加料方式來(lái)完全控制C7'處的立體化學(xué)。

然后，烯烴23和24分別準(zhǔn)備合成Cryptotrione（1）和 7’-epi-cryptotrione（25）。因此，Michael受體22用作非對(duì)映異構(gòu)收斂中間體，用于合成Cryptotrione（1）和 7’-epi-cryptotrione（25）。丙二酸酯23經(jīng)LiAlH₄還原，隨后選擇性甲苯磺酸化，所得的甲苯磺酸酯再被氫化物取代，以3步30％的產(chǎn)率得到了烯烴6。然后在堿性條件下將6脫甲基，得到二羥基中間體，不幸的是，該中間體在空氣中不能自動(dòng)氧化成其相應(yīng)的鄰醌。于是，作者用MnO₂氧化該二羥基苯酚中間體，生成了對(duì)亞甲基醌化合物6a，將其直接進(jìn)行Wacker氧化而無(wú)需進(jìn)一步純化，最終以40％的收率合成的Cryptotrione（1）。此外，使用烯烴24經(jīng)歷從烯烴23到Cryptotrione（1）的類似步驟，經(jīng)5步后成功地以18％的收率實(shí)現(xiàn)了7'-epi-cryptotrione （25）的全合成。

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總結(jié)：香港中文大學(xué)(香港、深圳) 黃乃正院士團(tuán)隊(duì)彭小水教授課題組首次以非對(duì)映選擇性和非對(duì)映異構(gòu)收斂的方式從市售高藜蘆酸（11）出發(fā)完成了Cryptotrione (1)的全合成。該策略通過(guò)鉑催化的烯炔環(huán)化異構(gòu)化實(shí)現(xiàn)雙環(huán)[3.1.0]己烷骨架的非對(duì)映選擇性構(gòu)建，通過(guò)Lewis酸催化多烯環(huán)化構(gòu)建松香烷（Abietane）型三環(huán)二萜骨架，通過(guò)非對(duì)映共軛加成完成側(cè)鏈?zhǔn)逄贾行牡目刂啤?/span>

 撰稿人：杉杉