8x8ⅹ华人永久免费视颍,中文字幕高清在线中文字幕,高清无码午夜福利在线观看,精品国产人成亚洲区

一步反應(yīng)下的多組分偶聯(lián)可以有效地在一個分子中引入多個官能團(tuán)。Catellani反應(yīng)即是這樣一種將取代芳環(huán)與鈀和降冰片烯（NBE）結(jié)合，為許多三組分偶聯(lián)反應(yīng)提供了一個通用的方法（Scheme 1A）。NBE的加入促進(jìn)了鈀的特征性1,2-轉(zhuǎn)位，完成隨后的氧化加成，使得起始的鹵化物鄰位和間位碳都能官能團(tuán)化。

高化學(xué)選擇性和區(qū)域選擇性是由鈀獨(dú)特的配位環(huán)境引起的，這種配位環(huán)境在催化循環(huán)過程中會發(fā)生變化。C1處的Pd-(II)中心相對正電荷，不飽和，非常適合遷移插入（migratory insertion），而C6位的 Pd-(II)中心相對富含電子，使其更適合氧化加成。這些環(huán)境的互補(bǔ)性促成了許多對偶聯(lián)試劑的成功結(jié)合，但要求起始芳香鹵化物上有一個鄰位取代基，以確保高選擇性。

在沒有鄰位取代基的情況下，C1和C6的Pd-(II)中心表現(xiàn)出完全不同的行為，許多競爭性的途徑破壞了鄰位效應(yīng)所約束下的選擇性（Scheme 1B）。這就包括C2和C6過度功能化的產(chǎn)物，以及加成NBE的副產(chǎn)品。

最近，董廣彬課題組對這一局限性進(jìn)行了一系列巧妙的研究，他們精心設(shè)計(jì)的NBE衍生物實(shí)現(xiàn)了經(jīng)典的空間效應(yīng)三組分反應(yīng)（Scheme 1C）。這些例子說明了遠(yuǎn)程空間效應(yīng)在選擇性芳香C-H官能化中的重要作用，這為推動Catellani反應(yīng)的新設(shè)計(jì)提供了參考。

近日，西北大學(xué)欒新軍教授課題組同麥吉爾大學(xué)Jean-Philip Lumb教授合作報(bào)道了在鄰位未取代的碘苯上引入不同的取代基，利用不同的偶聯(lián)試劑在一次轉(zhuǎn)化中使兩個芳香C-H鍵官能團(tuán)化，完成了一個四組分的Catellani反應(yīng)（Scheme 1E），其成果發(fā)表在Chem（10.1016/j.chempr.2020.06.021）上。

（圖片來源：Chem）

在沒有鄰位取代基的情況下，完成這一挑戰(zhàn)的關(guān)鍵是Pd-(II)絡(luò)合物之間的細(xì)微差異（Scheme 2A）。然而，C2[C₂-Pd-(A)]處的Pd-(II)絡(luò)合物和C6[C₆-Pd-(C)]處的下游Pd-(II)絡(luò)合物不存在直接的電子交流，作者推測這些配合物之間的主要區(qū)別可能來自于C2取代基和NBE橋上氫原子之間的遠(yuǎn)距離空間位阻作用。

所以，作者設(shè)想可以將這種遠(yuǎn)程空間效應(yīng)建設(shè)性地加以利用，以使在C2-Pd-(A)和C6-Pd-(C)上被不同的偶聯(lián)試劑的功能化（Scheme 2B）。作者推斷絡(luò)合物A不受空間效應(yīng)的限制，因此可能有利于與Pd-(II)中心以最佳的空間位阻協(xié)調(diào)的相關(guān)偶聯(lián)試劑發(fā)生反應(yīng)。相比之下，絡(luò)合物C在C2上有一個取代基，因此，通過盡可能最小空間途徑實(shí)現(xiàn)氧化加成。  

（圖片來源：Chem）

首先，作者以碘苯（1a）、苯甲酸酐（2a）、溴化芐酯（3a）和丙烯酸丁酯（4a）四組分偶聯(lián)，制備1,2,3-三取代苯（5a）（Table 1）。在許多競爭性路徑中，預(yù)計(jì)二芐基化生成6a，二酰化生成7a或8a， 雖然通過使用較少供電子的磷化氫配體可以在一定程度上提高目標(biāo)路徑的選擇性，但直到使用了三(2-呋喃)磷化氫，才觀察到5a形成的顯著改善。

最初，作者將此效應(yīng)歸因于三(2-呋喃)磷化氫相對于PPh₃的空間需求減少。除了這種配體效應(yīng)外，作者還觀察到了顯著的反離子效應(yīng)，并通過使用PdCl₂作為前體催化劑以最高62%產(chǎn)率獲得了5a。作者還注意到一個重要的溶劑效應(yīng)，當(dāng)他們不使用THF時，5a的選擇性急劇下降。

（圖片來源：Chem）

雖然作者最初認(rèn)為空間效應(yīng)是選擇性的主要決定因素，但對起始碘化物對位取代基的研究揭示了該反應(yīng)與取代物的δ_meta值有關(guān)。當(dāng)使用THF作為溶劑時，作者觀察到當(dāng)對位取代基適度給電子時，對四組分偶聯(lián)的選擇性最高（Figure 1，條目1-3）。然而，當(dāng)取代基吸電子性更強(qiáng)時，選擇性變?yōu)橛欣诙S基化反應(yīng)（Figure 1，條目4-7）。在最極端的情況下，對位取代基是腈基或硝基，只得到少量的?；a(chǎn)物，而二芐基化占主導(dǎo)地位。

但是，如果用1,4-二氧六環(huán)取代THF，四組分偶聯(lián)的選擇性可以恢復(fù)。適度調(diào)整吸電子取代基的效果最為顯著（Figure 1，條目13-16），其中四組分偶聯(lián)的產(chǎn)率提高了約20%。雖然這種溶劑效應(yīng)的根本原因尚不清楚，但總體效果有利于?；皇瞧S基化。

（圖片來源：Chem） 

結(jié)合作者在THF和1,4-二氧六環(huán)中的優(yōu)化條件，作者繼續(xù)探索反應(yīng)范圍（Figure 2）。對于碘代苯（Figure 2A），該反應(yīng)也兼容吸電子的醛（5i）、酮（5j）和酯基（5k）以及三氟甲基醚（5l）。同樣，Boc保護(hù)的苯酚（5m）和三級酰胺（5n）也可以耐受。值得注意的是，當(dāng)使用1,4-二氧六環(huán)作為溶劑時，這些底物的產(chǎn)率最好（58%-62%），這與Table 1中的觀察結(jié)果一致。隨著對位取代基的給電子能力增強(qiáng)，THF的使用勢在必行，甲基（5o）以及氧或氮雜原子（5o-5r）也可以適用于該反應(yīng)。某些常見的官能團(tuán)，包括酚類或苯胺類，以及苯甲醇，先進(jìn)行原位酰化，再生成相應(yīng)的產(chǎn)物（5s-5u）。

（圖片來源：Chem）

接下來，作者評估了酸酐、芐基溴和烯烴組分的范圍（Figure 2B-2D）。作者以4-氟-碘代苯（1d）作為碘代物組分，使用1,4-二氧六環(huán)作為溶劑。對于酸酐，空間要求更高、電子含量更高的鄰甲氧基苯甲酸酐（5v），以及在對位（5x和5y）具有氯或氟取代基，和苯環(huán)以外的取代基，包括2-萘環(huán)、2-呋喃環(huán)和2-噻吩環(huán)（5z-5ab）都可以可耐受。

芐基溴的范圍顯示出對一系列常見官能團(tuán)的相對較高的耐受性（Table 2C）。其中包括對位上的吸電子取代基，如三氟甲基（5ah）、硝基（5ai）、三氟甲基醚（5aj）、氰基（5ak）和甲基磺?；?/span>5al）。在鄰位（5am）和間位（5ap）也能耐受氟的取代。同樣，在間位（5aq）和對位（5ae-5ag）中也能耐受鹵素取代基，也包括碘甲基（5as）。

最后，作者研究了丙烯酸酯的變化，發(fā)現(xiàn)可以使用一系列缺電子烯烴，包括與酯、酰胺或酮（5at-5ax）結(jié)合的烯烴，以及缺電子的苯乙烯（5ay）或丙烯腈（5az）。一個值得注意的擴(kuò)展是氰基基團(tuán)來自Cu-CN，可以與該反應(yīng)很好地結(jié)合，快速制備有價值的芳基腈（5ba和5bb）。

隨后，作者以間位取代碘苯在更具挑戰(zhàn)性的底物中保持較高的選擇性完成了該反應(yīng)（Figure 3A），在C2處引入?；?/span>C1處引入腈或烯烴，C6引入芐基或甲基（11a–11l）生成一系列取代基的四取代產(chǎn)物。同樣，如果碘化物為4,5-二取代（Figure 3B），則生成具有區(qū)域選擇性（11m-11w）的五取代芳烴。

最后，當(dāng)?shù)饣锉蝗〈鷷r（Figure 3C），多達(dá)6個不同取代基的芳烴可以一步合成，從而為完全取代的芳香環(huán)（11y和11z）提供了一種新方法。

（圖片來源：Chem）

最后為了進(jìn)一步提升了該方法的實(shí)用性，作者分別以62%和50%的分離產(chǎn)率在克級規(guī)模上制備了5d和5bb，然后轉(zhuǎn)化成一系列具有不同功能性質(zhì)的下游產(chǎn)品（Scheme 3）。 

 總結(jié)：西北大學(xué)欒新軍課題組證明了簡單的間位取代碘和對位取代碘是四組分Catellani反應(yīng)中有效的偶聯(lián)試劑。作者通過對空間相互作用的仔細(xì)分析，發(fā)現(xiàn)這些底物與Catellani反應(yīng)選擇路徑兼容，并且它們可以用于高階、多組分偶聯(lián)，并具有良好的選擇性。這一報(bào)道提醒人們，芳基碘化物在Catellani反應(yīng)中既是底物又是配體，其空間位阻和電性在反應(yīng)過程中會發(fā)生變化。

撰稿人：Turro