8x8ⅹ华人永久免费视颍,中文字幕高清在线中文字幕,高清无码午夜福利在线观看,精品国产人成亚洲区

一步反應(yīng)下的多組分偶聯(lián)可以有效地在一個分子中引入多個官能團。Catellani反應(yīng)即是這樣一種將取代芳環(huán)與鈀和降冰片烯（NBE）結(jié)合，為許多三組分偶聯(lián)反應(yīng)提供了一個通用的方法（Scheme 1A）。NBE的加入促進了鈀的特征性1,2-轉(zhuǎn)位，完成隨后的氧化加成，使得起始的鹵化物鄰位和間位碳都能官能團化。

高化學(xué)選擇性和區(qū)域選擇性是由鈀獨特的配位環(huán)境引起的，這種配位環(huán)境在催化循環(huán)過程中會發(fā)生變化。C1處的Pd-(II)中心相對正電荷，不飽和，非常適合遷移插入（migratory insertion），而C6位的 Pd-(II)中心相對富含電子，使其更適合氧化加成。這些環(huán)境的互補性促成了許多對偶聯(lián)試劑的成功結(jié)合，但要求起始芳香鹵化物上有一個鄰位取代基，以確保高選擇性。

在沒有鄰位取代基的情況下，C1和C6的Pd-(II)中心表現(xiàn)出完全不同的行為，許多競爭性的途徑破壞了鄰位效應(yīng)所約束下的選擇性（Scheme 1B）。這就包括C2和C6過度功能化的產(chǎn)物，以及加成NBE的副產(chǎn)品。

最近，董廣彬課題組對這一局限性進行了一系列巧妙的研究，他們精心設(shè)計的NBE衍生物實現(xiàn)了經(jīng)典的空間效應(yīng)三組分反應(yīng)（Scheme 1C）。這些例子說明了遠程空間效應(yīng)在選擇性芳香C-H官能化中的重要作用，這為推動Catellani反應(yīng)的新設(shè)計提供了參考。

近日，西北大學(xué)欒新軍教授課題組同麥吉爾大學(xué)Jean-Philip Lumb教授合作報道了在鄰位未取代的碘苯上引入不同的取代基，利用不同的偶聯(lián)試劑在一次轉(zhuǎn)化中使兩個芳香C-H鍵官能團化，完成了一個四組分的Catellani反應(yīng)（Scheme 1E），其成果發(fā)表在Chem（10.1016/j.chempr.2020.06.021）上。

（圖片來源：Chem）

在沒有鄰位取代基的情況下，完成這一挑戰(zhàn)的關(guān)鍵是Pd-(II)絡(luò)合物之間的細微差異（Scheme 2A）。然而，C2[C₂-Pd-(A)]處的Pd-(II)絡(luò)合物和C6[C₆-Pd-(C)]處的下游Pd-(II)絡(luò)合物不存在直接的電子交流，作者推測這些配合物之間的主要區(qū)別可能來自于C2取代基和NBE橋上氫原子之間的遠距離空間位阻作用。

所以，作者設(shè)想可以將這種遠程空間效應(yīng)建設(shè)性地加以利用，以使在C2-Pd-(A)和C6-Pd-(C)上被不同的偶聯(lián)試劑的功能化（Scheme 2B）。作者推斷絡(luò)合物A不受空間效應(yīng)的限制，因此可能有利于與Pd-(II)中心以最佳的空間位阻協(xié)調(diào)的相關(guān)偶聯(lián)試劑發(fā)生反應(yīng)。相比之下，絡(luò)合物C在C2上有一個取代基，因此，通過盡可能最小空間途徑實現(xiàn)氧化加成。  

（圖片來源：Chem）

首先，作者以碘苯（1a）、苯甲酸酐（2a）、溴化芐酯（3a）和丙烯酸丁酯（4a）四組分偶聯(lián)，制備1,2,3-三取代苯（5a）（Table 1）。在許多競爭性路徑中，預(yù)計二芐基化生成6a，二?；?/span>7a或8a， 雖然通過使用較少供電子的磷化氫配體可以在一定程度上提高目標路徑的選擇性，但直到使用了三(2-呋喃)磷化氫，才觀察到5a形成的顯著改善。

最初，作者將此效應(yīng)歸因于三(2-呋喃)磷化氫相對于PPh₃的空間需求減少。除了這種配體效應(yīng)外，作者還觀察到了顯著的反離子效應(yīng)，并通過使用PdCl₂作為前體催化劑以最高62%產(chǎn)率獲得了5a。作者還注意到一個重要的溶劑效應(yīng)，當(dāng)他們不使用THF時，5a的選擇性急劇下降。

（圖片來源：Chem）

雖然作者最初認為空間效應(yīng)是選擇性的主要決定因素，但對起始碘化物對位取代基的研究揭示了該反應(yīng)與取代物的δ_meta值有關(guān)。當(dāng)使用THF作為溶劑時，作者觀察到當(dāng)對位取代基適度給電子時，對四組分偶聯(lián)的選擇性最高（Figure 1，條目1-3）。然而，當(dāng)取代基吸電子性更強時，選擇性變?yōu)橛欣诙S基化反應(yīng)（Figure 1，條目4-7）。在最極端的情況下，對位取代基是腈基或硝基，只得到少量的?；a(chǎn)物，而二芐基化占主導(dǎo)地位。

但是，如果用1,4-二氧六環(huán)取代THF，四組分偶聯(lián)的選擇性可以恢復(fù)。適度調(diào)整吸電子取代基的效果最為顯著（Figure 1，條目13-16），其中四組分偶聯(lián)的產(chǎn)率提高了約20%。雖然這種溶劑效應(yīng)的根本原因尚不清楚，但總體效果有利于?；皇瞧S基化。

（圖片來源：Chem） 

結(jié)合作者在THF和1,4-二氧六環(huán)中的優(yōu)化條件，作者繼續(xù)探索反應(yīng)范圍（Figure 2）。對于碘代苯（Figure 2A），該反應(yīng)也兼容吸電子的醛（5i）、酮（5j）和酯基（5k）以及三氟甲基醚（5l）。同樣，Boc保護的苯酚（5m）和三級酰胺（5n）也可以耐受。值得注意的是，當(dāng)使用1,4-二氧六環(huán)作為溶劑時，這些底物的產(chǎn)率最好（58%-62%），這與Table 1中的觀察結(jié)果一致。隨著對位取代基的給電子能力增強，THF的使用勢在必行，甲基（5o）以及氧或氮雜原子（5o-5r）也可以適用于該反應(yīng)。某些常見的官能團，包括酚類或苯胺類，以及苯甲醇，先進行原位?；偕上鄳?yīng)的產(chǎn)物（5s-5u）。

（圖片來源：Chem）

接下來，作者評估了酸酐、芐基溴和烯烴組分的范圍（Figure 2B-2D）。作者以4-氟-碘代苯（1d）作為碘代物組分，使用1,4-二氧六環(huán)作為溶劑。對于酸酐，空間要求更高、電子含量更高的鄰甲氧基苯甲酸酐（5v），以及在對位（5x和5y）具有氯或氟取代基，和苯環(huán)以外的取代基，包括2-萘環(huán)、2-呋喃環(huán)和2-噻吩環(huán)（5z-5ab）都可以可耐受。

芐基溴的范圍顯示出對一系列常見官能團的相對較高的耐受性（Table 2C）。其中包括對位上的吸電子取代基，如三氟甲基（5ah）、硝基（5ai）、三氟甲基醚（5aj）、氰基（5ak）和甲基磺?；?/span>5al）。在鄰位（5am）和間位（5ap）也能耐受氟的取代。同樣，在間位（5aq）和對位（5ae-5ag）中也能耐受鹵素取代基，也包括碘甲基（5as）。

最后，作者研究了丙烯酸酯的變化，發(fā)現(xiàn)可以使用一系列缺電子烯烴，包括與酯、酰胺或酮（5at-5ax）結(jié)合的烯烴，以及缺電子的苯乙烯（5ay）或丙烯腈（5az）。一個值得注意的擴展是氰基基團來自Cu-CN，可以與該反應(yīng)很好地結(jié)合，快速制備有價值的芳基腈（5ba和5bb）。

隨后，作者以間位取代碘苯在更具挑戰(zhàn)性的底物中保持較高的選擇性完成了該反應(yīng)（Figure 3A），在C2處引入酰基，C1處引入腈或烯烴，C6引入芐基或甲基（11a–11l）生成一系列取代基的四取代產(chǎn)物。同樣，如果碘化物為4,5-二取代（Figure 3B），則生成具有區(qū)域選擇性（11m-11w）的五取代芳烴。

最后，當(dāng)?shù)饣锉蝗〈鷷r（Figure 3C），多達6個不同取代基的芳烴可以一步合成，從而為完全取代的芳香環(huán)（11y和11z）提供了一種新方法。

（圖片來源：Chem）

最后為了進一步提升了該方法的實用性，作者分別以62%和50%的分離產(chǎn)率在克級規(guī)模上制備了5d和5bb，然后轉(zhuǎn)化成一系列具有不同功能性質(zhì)的下游產(chǎn)品（Scheme 3）。 

 總結(jié)：西北大學(xué)欒新軍課題組證明了簡單的間位取代碘和對位取代碘是四組分Catellani反應(yīng)中有效的偶聯(lián)試劑。作者通過對空間相互作用的仔細分析，發(fā)現(xiàn)這些底物與Catellani反應(yīng)選擇路徑兼容，并且它們可以用于高階、多組分偶聯(lián)，并具有良好的選擇性。這一報道提醒人們，芳基碘化物在Catellani反應(yīng)中既是底物又是配體，其空間位阻和電性在反應(yīng)過程中會發(fā)生變化。

撰稿人：Turro