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Angew. 中科院化學(xué)所方曉紅課題組發(fā)展了一種光控釋放吡啶化合物的新策略

來源:中科院化學(xué)所      2020-08-21
導(dǎo)讀:中科院化學(xué)研究所分子納米結(jié)構(gòu)與納米技術(shù)院重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室方曉紅研究員課題組近期發(fā)展了通過抑制分子內(nèi)電子轉(zhuǎn)移在水溶液中光解N-烷基吡啶鹽釋放吡啶的新策略。

近年來,光脫保護(hù)基團(tuán) (Photoremovable Protecting Groups,PPGs)在化學(xué)生物學(xué)和有機(jī)合成研究領(lǐng)域得到了越來越廣泛的應(yīng)用。利用PPG與生物活性小分子共價鍵結(jié)合后,可使得小分子無法與其靶向的生物大分子(如蛋白質(zhì))結(jié)合而失去其活性。在光照下,激發(fā)態(tài)的PPGs與小分子間的共價鍵斷裂,從而釋放出具有生物活性的小分子。目前用于被保護(hù)的化學(xué)基團(tuán)大多局限于羧基根等常見離去基團(tuán),不含這些基團(tuán)的活性分子難以利用光控釋放策略進(jìn)行研究,特別是吡啶類化合物,它們作為芳香性雜環(huán)化合物,大多數(shù)具有生物活性,吡啶結(jié)構(gòu)也廣泛存在于藥物分子中(如抗癌藥Nilotinib等)。然而在水溶液中光控釋放吡啶具有較大的挑戰(zhàn)性。 

  

1 引入重原子提高N-烷基吡啶鹽的光解反應(yīng)效率 

  在國家自然科學(xué)基金委重點(diǎn)及重大項(xiàng)目的支持下,中科院化學(xué)研究所分子納米結(jié)構(gòu)與納米技術(shù)院重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室方曉紅研究員課題組近期發(fā)展了通過抑制分子內(nèi)電子轉(zhuǎn)移在水溶液中光解N-烷基吡啶鹽釋放吡啶的新策略。以7-二乙胺基-4-甲基香豆素保護(hù)的吡啶為研究對象,利用溶劑效應(yīng)和TD-DFT理論計(jì)算發(fā)現(xiàn),因存在香豆素與吡啶鹽的快速分子內(nèi)光致電子轉(zhuǎn)移(Photoinduce Electron Transfer),導(dǎo)致脫去吡啶保護(hù)基團(tuán)的光解反應(yīng)難以進(jìn)行。利用香豆素單線態(tài)S1與三線態(tài)T1間的能量差,在保護(hù)基團(tuán)香豆素的3位引入重原子溴或者碘,提高S1態(tài)隙間穿越至T1態(tài)的幾率,可抑制分子內(nèi)電子轉(zhuǎn)移,使得光解相應(yīng)N-烷基吡啶鹽的效率分別提高約400700倍。 

 

含有吡啶結(jié)構(gòu)的微管蛋白聚合抑制劑Indibulin在活細(xì)胞內(nèi)光解釋放Indibulin,實(shí)現(xiàn)其調(diào)控功能 

  該光解反應(yīng)策略具有較好的普適性,適用于大多數(shù)吡啶衍生物以及咪唑和噻唑,化學(xué)產(chǎn)率高,成功用于二十余種吡啶化合物的光控釋放,光解效率與吡啶環(huán)上氮原子的親核能力和吡啶環(huán)的電子云密度相關(guān)。值得指出的是該光解反應(yīng)亦可通過雙光子激發(fā)來實(shí)現(xiàn),以N-烷基吡啶鹽為例,其在880 nm光照下的雙光子光解吸收截面高達(dá)0.51 GM。該光解反應(yīng)成功應(yīng)用于活細(xì)胞內(nèi)的活性分子釋放。在光毒性較低的488 nm光照下,實(shí)現(xiàn)了含有吡啶結(jié)構(gòu)的微管蛋白聚合抑制劑Indibulin在活細(xì)胞內(nèi)的釋放和對微管蛋白聚合抑制功能的調(diào)控。這是首次報道的通過高效光解有機(jī)PPG保護(hù)的N-烷基吡啶鹽釋放吡啶的方法,加深了對光脫保護(hù)基團(tuán)物理化學(xué)過程分子機(jī)制的理解,為在活細(xì)胞體系開展基于吡啶結(jié)構(gòu)的生物活性分子的化學(xué)調(diào)控、藥物遞送、超分辨成像等研究提供了新工具。這項(xiàng)工作近期發(fā)表在Angewandte Chemie International Edition,DOI: 10.1002/anie.202005310,該論文第一作者是中科院化學(xué)所的唐小軍博士,通訊作者是方曉紅研究員,合作單位為中科院腫瘤與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所。 

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