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華東師范大學(xué)姜雪峰課題組Nat. Commun. 中環(huán)二硫的張力差帶來多硫多樣性

來源:      2020-08-21
導(dǎo)讀:近日,華東師范大學(xué)姜雪峰課題組以“面具效應(yīng)(mask effect)”為策略,通過對剛性聯(lián)苯中環(huán)嵌入二硫單元獲得穩(wěn)定雙邊二硫試劑,基于中環(huán)張力的開閉環(huán)能量差,實(shí)現(xiàn)二硫兩側(cè)模塊化和可控化安裝,相關(guān)研究工作發(fā)表在《自然?通訊》(Nature Communications)上。

硫,具有獨(dú)特的數(shù)量態(tài)維度變化。硫原子個數(shù)的精準(zhǔn)控制(二硫、三硫、四硫)會給生命系統(tǒng)帶來不同的還原電勢氛圍,會為生命信號傳導(dǎo)帶來可控緩釋的硫化氫,會令靶向藥物釋放實(shí)現(xiàn)定向可逆斷裂,會使有機(jī)光電材料產(chǎn)生優(yōu)越的折射率,還會讓鋰硫電池產(chǎn)生獨(dú)特的儲能特質(zhì)。因此,S-S單元在生命科學(xué)、藥物化學(xué)、能源化學(xué)、材料科學(xué)等領(lǐng)域都扮演著重要的角色(圖1)。

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圖1. 多硫化合物的重要作用。圖片來源:Nat. Commun.



華東師范大學(xué)姜雪峰課題組一直致力于硫化學(xué)科學(xué)問題的解決,發(fā)展了系列的新型多硫試劑:2015年報道了以兩種廉價易得的無臭“含硫無機(jī)鹽”亞磺酸鈉鹽(RSO2Na)和硫代硫酸鈉鹽(RS2O3Na)為原料,通過價態(tài)歸中策略方便的獲得了非對稱過硫(Chem. Commun., 201551, 4208);2016年,又設(shè)計(jì)了直接一步引入兩個硫的親核過硫試劑(RSSAc),突破了“弱鍵保持,強(qiáng)鍵斷裂”的矛盾,生命兼容條件后修飾安裝過硫結(jié)構(gòu)(Angew. Chem. Int. Ed., 201655? 14121);2018年,再次反轉(zhuǎn)電性,由親核過硫試劑獲得親電過硫試劑(RSSOMe),不用金屬催化的方式就可與各種親核試劑實(shí)現(xiàn)過硫化安裝(Nat. Commun., 20189, 2191);2020年,為了滿足S-S鍵在現(xiàn)代藥物設(shè)計(jì)中“位阻影響降解,手性關(guān)乎識別”的需求,實(shí)現(xiàn)了不對稱過硫化反應(yīng)(Chem. Sci., 202011, 3903),為抗體藥物偶聯(lián)物(ADCs)、小分子藥物偶聯(lián)物(SMDCs)、多肽藥物偶聯(lián)物(PDCs)的連接提供獨(dú)特性能的鏈接方式。


盡管如此,如何在二硫單元兩側(cè)自由而便捷地安裝所期望的模塊,以獲得多樣性功能的多硫化合物依然是一個難題。近日,該課題組再次以“面具效應(yīng)(mask effect)”為策略,通過對剛性聯(lián)苯中環(huán)嵌入二硫單元獲得穩(wěn)定雙邊二硫試劑,基于中環(huán)張力的開閉環(huán)能量差,實(shí)現(xiàn)二硫兩側(cè)模塊化和可控化安裝(圖2a)。通過分子力學(xué)方法(MM2)的計(jì)算進(jìn)一步預(yù)測:剛性聯(lián)苯中環(huán)二硫結(jié)構(gòu)分子,兩個S-O鍵在開閉環(huán)結(jié)構(gòu)下能量差可達(dá)9.53 kcal mol-1(八元環(huán))和5.22 kcal mol-1(十元環(huán)),可有效地選擇性區(qū)分兩個硫氧鍵,實(shí)現(xiàn)了模塊化和可控化安裝(圖2b)。



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圖2. 環(huán)狀二硫試劑的設(shè)計(jì)與構(gòu)建。圖片來源:Nat. Commun.



作者以這種設(shè)計(jì)理念合成了一系列無臭穩(wěn)定、不怕水氧的環(huán)狀二硫試劑(圖3a)。以芳胺為親核試劑,他們對幾種不同的環(huán)狀二硫試劑進(jìn)行了考察(圖3b)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果與計(jì)算結(jié)果相吻合:直鏈二硫試劑(1a1b),由于二硫兩側(cè)硫雜鍵的能量差小,選擇性就差;1c由于六元環(huán)的穩(wěn)定性,導(dǎo)致活性低,不發(fā)生反應(yīng);八元環(huán)1d1e在胺的選擇性偶聯(lián)上并不能獲得良好的效果;十元環(huán)試劑1f是最合適的二硫中環(huán)體系,可以99%的收率獲得單一選擇性偶聯(lián)產(chǎn)物。


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圖3. 環(huán)狀二硫試劑篩選。圖片來源:Nat. Commun.



以十元環(huán)1f為最優(yōu)試劑,以金屬銅為催化劑,無堿參與的條件下就能以84%的收率完成對苯硼酸的偶聯(lián);以八元環(huán)試劑1d為最優(yōu)試劑,可以76%的收率完成對硫醇的連接,并進(jìn)一步得到系列的非對稱四硫化合物。作者在硫硫鍵兩側(cè)用氮親核試劑、硫親核試劑以及碳親核試劑與環(huán)狀二硫試劑有序地連接,高兼容性地得到了六種不同類型的多硫化合物:NSSN、NSSS、CSSN、CSSS、CSSC、SSSS(圖4)。此外,這一雙邊二硫試劑還可應(yīng)用于環(huán)肽的構(gòu)建。以直鏈三肽為底物,可以實(shí)現(xiàn)二硫鏈接的15元環(huán)肽;以直鏈四肽為底物,可以實(shí)現(xiàn)二硫鏈接的18元環(huán)肽。值得一提的是,該策略實(shí)現(xiàn)的底物范圍很廣:第一模塊有磺胺類藥物、氨基酸、多肽、雌酚酮、青霉胺,第二模塊有氨基酸、多肽、西那卡塞藥物、磺胺類藥物、維生素E、甚至巰基糖苷(圖4)。


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圖4. 藥物及生命分子的二硫鏈接。圖片來源:Nat. Commun.



隨后,作者對設(shè)計(jì)的新型中環(huán)二硫試劑與現(xiàn)有二硫結(jié)構(gòu)進(jìn)行了對比。在非對稱四硫的合成中,二氯二硫的效率(<8%)與選擇性(2.5:1)都非常低,而八元環(huán)二硫試劑1d能良好的收率(70%)和優(yōu)秀的選擇性(15:1)得到非對稱四硫化合物;在二氮雜二硫化合物的合成中,以Harpp教授發(fā)展的試劑1b為二硫源僅能得到30%的單取代產(chǎn)物,而新型環(huán)狀二硫試劑1f的收率(99%)與選擇性(無自偶聯(lián))都十分優(yōu)秀。


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圖5. 優(yōu)勢二硫結(jié)構(gòu)對比。圖片來源:Nat. Commun.



該工作近期發(fā)表于《自然?通訊》(Nature Communications)上。


Nat. Commun., 2020, DOI: 10.1038/s41467-020-18029-z



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