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硫，具有獨(dú)特的數(shù)量態(tài)維度變化。硫原子個(gè)數(shù)的精準(zhǔn)控制（二硫、三硫、四硫）會(huì)給生命系統(tǒng)帶來不同的還原電勢(shì)氛圍，會(huì)為生命信號(hào)傳導(dǎo)帶來可控緩釋的硫化氫，會(huì)令靶向藥物釋放實(shí)現(xiàn)定向可逆斷裂，會(huì)使有機(jī)光電材料產(chǎn)生優(yōu)越的折射率，還會(huì)讓鋰硫電池產(chǎn)生獨(dú)特的儲(chǔ)能特質(zhì)。因此，S-S單元在生命科學(xué)、藥物化學(xué)、能源化學(xué)、材料科學(xué)等領(lǐng)域都扮演著重要的角色（圖1）。

圖1. 多硫化合物的重要作用。圖片來源：Nat. Commun.

華東師范大學(xué)姜雪峰課題組一直致力于硫化學(xué)科學(xué)問題的解決，發(fā)展了系列的新型多硫試劑：2015年報(bào)道了以兩種廉價(jià)易得的無臭“含硫無機(jī)鹽”亞磺酸鈉鹽（RSO₂Na）和硫代硫酸鈉鹽（RS₂O₃Na）為原料，通過價(jià)態(tài)歸中策略方便的獲得了非對(duì)稱過硫（Chem. Commun., 2015, 51, 4208）；2016年，又設(shè)計(jì)了直接一步引入兩個(gè)硫的親核過硫試劑（RSSAc），突破了“弱鍵保持，強(qiáng)鍵斷裂”的矛盾，生命兼容條件后修飾安裝過硫結(jié)構(gòu)（Angew. Chem. Int. Ed., 2016? 55? 14121）；2018年，再次反轉(zhuǎn)電性，由親核過硫試劑獲得親電過硫試劑（RSSOMe），不用金屬催化的方式就可與各種親核試劑實(shí)現(xiàn)過硫化安裝（Nat. Commun., 2018, 9, 2191）；2020年，為了滿足S-S鍵在現(xiàn)代藥物設(shè)計(jì)中“位阻影響降解，手性關(guān)乎識(shí)別”的需求，實(shí)現(xiàn)了不對(duì)稱過硫化反應(yīng)（Chem. Sci., 2020, 11, 3903），為抗體藥物偶聯(lián)物（ADCs）、小分子藥物偶聯(lián)物（SMDCs）、多肽藥物偶聯(lián)物（PDCs）的連接提供獨(dú)特性能的鏈接方式。

盡管如此，如何在二硫單元兩側(cè)自由而便捷地安裝所期望的模塊，以獲得多樣性功能的多硫化合物依然是一個(gè)難題。近日，該課題組再次以“面具效應(yīng)（mask effect）”為策略，通過對(duì)剛性聯(lián)苯中環(huán)嵌入二硫單元獲得穩(wěn)定雙邊二硫試劑，基于中環(huán)張力的開閉環(huán)能量差，實(shí)現(xiàn)二硫兩側(cè)模塊化和可控化安裝（圖2a）。通過分子力學(xué)方法（MM2）的計(jì)算進(jìn)一步預(yù)測(cè)：剛性聯(lián)苯中環(huán)二硫結(jié)構(gòu)分子，兩個(gè)S-O鍵在開閉環(huán)結(jié)構(gòu)下能量差可達(dá)9.53 kcal mol^-1（八元環(huán)）和5.22 kcal mol^-1（十元環(huán)），可有效地選擇性區(qū)分兩個(gè)硫氧鍵，實(shí)現(xiàn)了模塊化和可控化安裝（圖2b）。

圖2. 環(huán)狀二硫試劑的設(shè)計(jì)與構(gòu)建。圖片來源：Nat. Commun.

作者以這種設(shè)計(jì)理念合成了一系列無臭穩(wěn)定、不怕水氧的環(huán)狀二硫試劑（圖3a）。以芳胺為親核試劑，他們對(duì)幾種不同的環(huán)狀二硫試劑進(jìn)行了考察（圖3b）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果與計(jì)算結(jié)果相吻合：直鏈二硫試劑（1a和1b），由于二硫兩側(cè)硫雜鍵的能量差小，選擇性就差；1c由于六元環(huán)的穩(wěn)定性，導(dǎo)致活性低，不發(fā)生反應(yīng)；八元環(huán)1d和1e在胺的選擇性偶聯(lián)上并不能獲得良好的效果；十元環(huán)試劑1f是最合適的二硫中環(huán)體系，可以99%的收率獲得單一選擇性偶聯(lián)產(chǎn)物。

圖3. 環(huán)狀二硫試劑篩選。圖片來源：Nat. Commun.

以十元環(huán)1f為最優(yōu)試劑，以金屬銅為催化劑，無堿參與的條件下就能以84%的收率完成對(duì)苯硼酸的偶聯(lián)；以八元環(huán)試劑1d為最優(yōu)試劑，可以76%的收率完成對(duì)硫醇的連接，并進(jìn)一步得到系列的非對(duì)稱四硫化合物。作者在硫硫鍵兩側(cè)用氮親核試劑、硫親核試劑以及碳親核試劑與環(huán)狀二硫試劑有序地連接，高兼容性地得到了六種不同類型的多硫化合物：NSSN、NSSS、CSSN、CSSS、CSSC、SSSS（圖4）。此外，這一雙邊二硫試劑還可應(yīng)用于環(huán)肽的構(gòu)建。以直鏈三肽為底物，可以實(shí)現(xiàn)二硫鏈接的15元環(huán)肽；以直鏈四肽為底物，可以實(shí)現(xiàn)二硫鏈接的18元環(huán)肽。值得一提的是，該策略實(shí)現(xiàn)的底物范圍很廣：第一模塊有磺胺類藥物、氨基酸、多肽、雌酚酮、青霉胺，第二模塊有氨基酸、多肽、西那卡塞藥物、磺胺類藥物、維生素E、甚至巰基糖苷（圖4）。

圖4. 藥物及生命分子的二硫鏈接。圖片來源：Nat. Commun.

隨后，作者對(duì)設(shè)計(jì)的新型中環(huán)二硫試劑與現(xiàn)有二硫結(jié)構(gòu)進(jìn)行了對(duì)比。在非對(duì)稱四硫的合成中，二氯二硫的效率（<8%）與選擇性（2.5:1）都非常低，而八元環(huán)二硫試劑1d能良好的收率（70%）和優(yōu)秀的選擇性（15:1）得到非對(duì)稱四硫化合物；在二氮雜二硫化合物的合成中，以Harpp教授發(fā)展的試劑1b為二硫源僅能得到30%的單取代產(chǎn)物，而新型環(huán)狀二硫試劑1f的收率（99%）與選擇性（無自偶聯(lián)）都十分優(yōu)秀。

圖5. 優(yōu)勢(shì)二硫結(jié)構(gòu)對(duì)比。圖片來源：Nat. Commun.

該工作近期發(fā)表于《自然?通訊》（Nature Communications）上。

Nat. Commun., 2020, DOI: 10.1038/s41467-020-18029-z