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圖1：李大為教授團(tuán)隊(duì)利用單一股線構(gòu)筑不同單分子拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)（Nature 2020, 584, 562-568.）

　　“該篇工作最大的創(chuàng)新點(diǎn)是我們首次實(shí)現(xiàn)了利用單一分子股線通過(guò)模擬分子伴侶蛋白誘導(dǎo)蛋白折疊的過(guò)程，構(gòu)筑了三種不同的分子拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，這一過(guò)程完全區(qū)別于該領(lǐng)域以前所報(bào)道的一種合成方法對(duì)應(yīng)一種拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的策略，大大拓展了分子拓?fù)鋵W(xué)在未來(lái)研究拓?fù)漕惖鞍坠δ芗皹?gòu)象關(guān)系的潛力。”李大為教授介紹，“與此同時(shí)，值得一提的是，在我們所得到的三種拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)中，存在對(duì)稱度較低的5₂結(jié)這一結(jié)結(jié)構(gòu)，這也是科學(xué)家首次報(bào)道該拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的合成策略。”

李大為教授在華東師大作主題演講

Nature關(guān)注：一條分子鏈，打出多種結(jié)

　　作為分子拓?fù)鋵W(xué)方向的奠基者和開(kāi)拓者，李大為教授在構(gòu)筑納米結(jié)構(gòu)的分子結(jié)和探索其性質(zhì)和功能方向做出了卓越的貢獻(xiàn)。在此前的研究中，李大為教授課題組已經(jīng)報(bào)道了很多利用不同金屬模板的策略構(gòu)筑不同復(fù)雜程度的單分子結(jié)，但仍然缺乏用一條分子鏈打出多種結(jié)的策略。針對(duì)這一科學(xué)問(wèn)題，受伴侶蛋白（Chaperone）機(jī)制啟發(fā)，李大為教授團(tuán)隊(duì)基于上述工作，在一條分子鏈上，利用過(guò)渡金屬離子和鑭系金屬離子作為正交模板，通過(guò)點(diǎn)手性誘導(dǎo)構(gòu)筑了具有單一拓?fù)涫中缘姆肿咏Y(jié)5₂。此外，研究人員也能夠利用該分子鏈選擇性合成大環(huán)0₁（unknot）和分子結(jié)3₁另外兩種拓?fù)洚悩?gòu)體。這不僅提供了構(gòu)筑復(fù)雜分子結(jié)的策略，同時(shí)也推動(dòng)了分子拓?fù)鋵W(xué)的發(fā)展。

圖2：分子結(jié)5₂的合成

　　分子結(jié)5₂的合成由四步制備得到（圖2）。首先配體L1與Cu(I)配位高效率地形成兩種金屬絡(luò)合物（ΛCu和ΔCu）; 第二步，由于配體中點(diǎn)手性的誘導(dǎo)，只有其中的一種構(gòu)型ΛCu絡(luò)合物能夠與三價(jià)镥離子形成開(kāi)鏈的分子5₂結(jié); 第三步，通過(guò)烯烴復(fù)分解鎖定開(kāi)鏈結(jié)構(gòu)得到金屬分子5₂結(jié); 第四，脫去兩種金屬離子制備得到有機(jī)分子5₂結(jié)。需要指出的是，分子結(jié)5₂的合成不受熱力學(xué)控制，不同的金屬離子添加順序會(huì)產(chǎn)生不同的結(jié)果。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，僅在先添加Cu (I)然后添加Lu (III)的條件下可以得到正確折疊的主要中間體(ΛCu，ΛLu)-L1?[Lu] [Cu]。研究人員通過(guò)核磁共振氫譜證實(shí)了1?[Cu] [Lu]的合成，同時(shí)圓二色譜（CD）的信號(hào)表明產(chǎn)物的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)和立體構(gòu)型是(+5₂)–1?[Cu][Lu]。

　　此外，分子鏈L1也能夠通過(guò)大環(huán)化形成分子結(jié)0₁，或利用鑭系金屬離子形成分子三葉結(jié)3₁。質(zhì)譜證實(shí)了這三種拓?fù)洚悩?gòu)體具有相同的分子量，CD光譜表明三種拓?fù)洚悩?gòu)體之間僅有微小差異，這表明在不存在金屬離子的情況下，三種拓?fù)洚悩?gòu)體之間不存在優(yōu)勢(shì)構(gòu)象。然而，這三種拓?fù)洚悩?gòu)體在NMR DOSY譜中顯示出不同的擴(kuò)散常數(shù)，從而從側(cè)面證實(shí)了分子5₂結(jié)的結(jié)構(gòu)（圖3）。

圖3：無(wú)金屬拓?fù)洚悩?gòu)體的合成與表征

　　與此同時(shí)，由于該結(jié)構(gòu)內(nèi)部存在正交的金屬配位位點(diǎn)，因此在所形成3₁結(jié)結(jié)構(gòu)內(nèi)，通過(guò)添加不同的金屬模板，可以實(shí)現(xiàn)結(jié)結(jié)構(gòu)的運(yùn)動(dòng)，由原先的Cu位點(diǎn)轉(zhuǎn)移至Lu位點(diǎn)，而這也是首次在單分子結(jié)結(jié)構(gòu)中實(shí)現(xiàn)結(jié)點(diǎn)的運(yùn)動(dòng)，為后續(xù)研究蛋白結(jié)結(jié)構(gòu)運(yùn)動(dòng)提供了可行性方案（圖4）。

圖4：分子3₁結(jié)內(nèi)部結(jié)點(diǎn)運(yùn)動(dòng)行為

　　在該工作中，單分子股線構(gòu)筑不同分子結(jié)結(jié)構(gòu)在分子層面模擬了分子伴侶蛋白的誘導(dǎo)蛋白質(zhì)折疊過(guò)程。而且，這種在DNA和蛋白質(zhì)分子中存在的分子5₂結(jié)，是首次在實(shí)驗(yàn)室中被制備出來(lái)，填補(bǔ)了分子結(jié)周期表中的重要一環(huán)，對(duì)研究可以打結(jié)的DNA和蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能有重要的指導(dǎo)意義。

“以最為挑戰(zhàn)的科學(xué)問(wèn)題來(lái)切入，以最優(yōu)美的化學(xué)手段去實(shí)現(xiàn)”

　　“我們課題組一直秉持高效工作、獨(dú)立思考的原則，是一個(gè)朝氣蓬勃、充滿快樂(lè)的團(tuán)隊(duì)?！痹诶畲鬄榻淌诘恼n題組里有一種定期舉行的“茶歇假日”活動(dòng)，以茶話會(huì)的形式來(lái)討論課題組成員們關(guān)于自己未來(lái)學(xué)術(shù)追求和人生發(fā)展的規(guī)劃。李大為教授認(rèn)為，這樣的交流使得團(tuán)隊(duì)成員都有明確的定位和工作計(jì)劃，這也是支持幫助他們實(shí)現(xiàn)理想的最好辦法。

　　李大為教授自2017年10月加入華東師大化學(xué)與分子工程學(xué)院，在不到三年的時(shí)間內(nèi)，組建了以人工分子機(jī)器人及分子拓?fù)鋵W(xué)為研究重點(diǎn)的科研團(tuán)隊(duì)，并一直致力于探究仿生分子機(jī)器運(yùn)行原理及拓展單分子拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)潛在功能及應(yīng)用等方向的研究，領(lǐng)導(dǎo)華師大研究團(tuán)隊(duì)在以下幾方面取得重要進(jìn)展：（1）首次提出利用機(jī)械模擬與仿生模擬兩種不同策略在構(gòu)筑分子機(jī)器人過(guò)程中各自的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)，從而指導(dǎo)未來(lái)分子機(jī)器人的設(shè)計(jì)（Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2018, 115, 9397-9404. 圖5a）；（2）利用三金屬環(huán)狀中間體實(shí)現(xiàn)單一拓?fù)涫中苑肿尤~結(jié)結(jié)構(gòu)的高效構(gòu)筑（J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 14249-14256. 圖5b）；（3）利用轉(zhuǎn)金屬化實(shí)現(xiàn)多種過(guò)渡金屬分子五葉結(jié)結(jié)構(gòu)的制備（J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 3952-3958. 圖5c）以及（4）首次利用實(shí)驗(yàn)探究分子打結(jié)過(guò)程對(duì)于分子理化性質(zhì)的影響（Proc. Natl. Acad. Sci.USA 2019, 116, 2452-2457. 圖5d）。相關(guān)研究成果均以華東師范大學(xué)為第一單位發(fā)表，上述工作的第一完成人張亮博士為華東師范大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院紫江青年學(xué)者。

　　基于李大為教授近期依托華東師大在納米分子科技領(lǐng)域的研究成果，Nature雜志曾于2018年對(duì)李大為教授研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了重點(diǎn)報(bào)道（‘Small science grows large in new hands’ Nature 2018, 564, S65-S66. 圖5e），認(rèn)為相關(guān)合作已經(jīng)成為推動(dòng)中英友好科技合作的典型事例，為未來(lái)中英科技合作建立了新范式。

圖5：（a-d）李大為教授華師大團(tuán)隊(duì)近期研究工作回顧;（e）李大為教授與團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人張亮博士

　　“我們課題組的工作基本都是長(zhǎng)線研究，我知道這一點(diǎn)并不‘討巧’，但我還是堅(jiān)持鼓勵(lì)學(xué)生以最為挑戰(zhàn)的科學(xué)問(wèn)題為切入點(diǎn)，以最優(yōu)美的化學(xué)手段去實(shí)現(xiàn)我們的目標(biāo)。”李大為教授表示，“兩邊團(tuán)隊(duì)一直都在緊密合作、資源共享，真正做到了將中英兩種文化、兩種科研體系深度融合，我相信未來(lái)也會(huì)做的更好?！?/span>

Nature原文報(bào)道：https://www.nature.com/articles/s41586-020-2614-0