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川大馮小明院士課題組Nature Communications:Lewis酸催化的β,γ-不飽和-2-?;溥虻牟粚ΨQ轉(zhuǎn)化

來源:化學(xué)加編輯部   疾風(fēng)勁草   2020-09-02
導(dǎo)讀:一直以來,關(guān)于β,γ-不飽和羰基化合物作為親核試劑的不對稱反應(yīng)研究較多,然而對于它同時作為親核試劑和親電試劑的不對稱反應(yīng)研究則鮮有報道。最近,四川大學(xué)馮小明院士課題組在國際著名期刊Nature Commun.上報道了在手性N,N’-雙氧金屬絡(luò)合物催化下的β,γ-不飽和-2-?;溥虻亩喾N不對稱轉(zhuǎn)化反應(yīng),如串聯(lián)異構(gòu)化/α- Michael加成、Mannich反應(yīng)和串聯(lián)異構(gòu)化/硫雜Michael加成等,文章DOI: 10.1038/S41467-020-17681-9。

關(guān)于β,γ-不飽和羰基化合物反應(yīng)性的研究是較為有趣且充滿意義的。一般來說,采用β,γ-不飽和羰基化合物作為親核試劑的研究較多。其中,γ-加成由于能形成熱力學(xué)較為穩(wěn)定的共軛不飽和酮結(jié)構(gòu),因此報道要多一些;而α-加成相對要少一些。此外,采用β,γ-不飽和羰基化合物作為親電試劑的研究一直較少(圖1a)。

最近,四川大學(xué)馮小明院士課題組從β,γ-不飽和-2-?;溥虺霭l(fā),在N,N’-雙氧金屬絡(luò)合物催化下 實現(xiàn)了串聯(lián)異構(gòu)化/α- Michael加成、Mannich反應(yīng)和串聯(lián)異構(gòu)化/硫雜Michael加成等反應(yīng)(圖1b)。該工作于近日發(fā)表在化學(xué)頂級期刊Nature Commun.上。


圖 1:β,γ-不飽和羰基化合物的多種反應(yīng)性 (圖片來源:Nature Commun.)

基于作者課題組長期以來對于N,N’-雙氧配體的研究,他們選取了如下的配體(圖2),以β,γ-不飽和-2-酰基咪唑E-1a作為模型底物,對串聯(lián)異構(gòu)化/α- Michael加成反應(yīng)條件進(jìn)行了篩選。研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)使用Y(OTf)3為Lewis酸,L3-RaPr2為配體,甲苯作溶劑,10%的NEt3作添加劑時,能以74%的分離收率,10:1的非對映選擇性和98%的ee值得到目標(biāo)產(chǎn)物2a,為最優(yōu)反應(yīng)條件(圖3)。

圖 2:該研究中使用的N,N’-雙氧配體 (圖片來源:Nature Commun.)

圖 3:條件優(yōu)化 (圖片來源:Nature Commun.)

隨后,基于如上的最優(yōu)條件,作者對串聯(lián)異構(gòu)化/α- Michael加成反應(yīng)的底物范圍進(jìn)行了考察。不難看出,底物的適用范圍較廣,反應(yīng)產(chǎn)率高(圖4)。取代基如氟、氯、溴、甲氧基等都可以兼容并取得非常好的反應(yīng)性。除普通芳環(huán)外,含雜環(huán)類底物如噻吩、吲哚均可以參與反應(yīng)并具有良好的反應(yīng)性。雌酮類衍生物1r也能在該條件下,以較好的產(chǎn)率和選擇性得到目標(biāo)產(chǎn)物2r。

圖 4:串聯(lián)異構(gòu)化/α- Michael加成底物范圍 (圖片來源:Nature Commun.)

上述反應(yīng)是基于β,γ-不飽和-2-?;溥蚩梢宰鳛橛H電試劑和親核試劑的雙重性質(zhì)。在此,作者繼續(xù)考慮采用β,γ-不飽和-2-?;溥蜃鳛橛H核試劑,對亞胺類底物3發(fā)生α-Mannich反應(yīng)(圖5)。各種吡唑啉酮亞胺(4a-4h)和靛紅類亞胺(4i-4q)和醛亞胺(4r-4z)均可以較好的參與反應(yīng)。

隨后,作者考慮采用β,γ-不飽和-2-?;溥蜃鳛橛H電試劑,硫醇5作為親核試劑,對串聯(lián)異構(gòu)化/硫雜Michael加成反應(yīng)進(jìn)行了研究(圖6)。與圖3不一樣的是,當(dāng)使用E-1a作為底物時,反應(yīng)僅得到痕量的產(chǎn)物;當(dāng)采用Z-1a作為底物時,反應(yīng)能以89%的收率和90%的ee值得到目標(biāo)產(chǎn)物。作者對該反應(yīng)的底物范圍進(jìn)行了測試,效果較好。

為了證明該方法的實用性,作者將串聯(lián)異構(gòu)化/α- Michael加成反應(yīng)放大到克級規(guī)模,反應(yīng)能以70%的收率、10:1的dr值和98%的ee值得到目標(biāo)產(chǎn)物(圖7a)。進(jìn)一步地,作者將方法學(xué)產(chǎn)物2a8進(jìn)行了衍生物研究,并取得了良好的結(jié)果(圖7b和7c)。

圖 5:α- Mannich反應(yīng)底物范圍 (圖片來源:Nature Commun.)

圖 6:串聯(lián)異構(gòu)化/硫雜Michael加成反應(yīng)底物范圍 (圖片來源:Nature Commun.)


圖 7:克級規(guī)模反應(yīng)和產(chǎn)物轉(zhuǎn)化研究 (圖片來源:Nature Commun.)

為了對該反應(yīng)的機理有較為深入的認(rèn)識,作者還做了如下控制實驗:首先,為了研究NEt3提高反應(yīng)非對映選擇性的原因,通過從制備的E-10出發(fā),發(fā)現(xiàn)NEt3的添加對反應(yīng)沒有影響(圖8a)。而從制備的Z-10出發(fā),則反應(yīng)效果較差。這說明NEt3可能影響異構(gòu)化過程中的E/Z選擇性(圖8b)。研究發(fā)現(xiàn),通過對異構(gòu)化過程的調(diào)節(jié),反應(yīng)可以得到不同的產(chǎn)物(圖8c-8e)?;谶@一結(jié)果,作者通過對催化劑和底物構(gòu)型的調(diào)節(jié),能順利地得到四種立體異構(gòu)體(圖7f)。

圖 8:機理研究 (圖片來源:Nature Commun.)

基于如上實驗結(jié)果和文獻(xiàn)調(diào)研,作者提出了可能的機理(圖9):N,N′-雙氧配體 L3-RaPr2 和金屬鹽可以配位形成手性金屬絡(luò)合物 (Y*),后者與E-1a配位形成烯醇鹽中間體T1,在NEt3的作用下形成α,β-不飽和羰基化合物E/Z-10T1通過α-Si-面進(jìn)攻新形成的E/Z-10形成中間體T3,后者經(jīng)質(zhì)子化得到目標(biāo)產(chǎn)物,同時釋放催化劑。

圖 9:可能的催化循環(huán) (圖片來源:Nature Commun.)

總結(jié):四川大學(xué)馮小明院士課題組基于β,γ-不飽和羰基化合物的親電和親核雙重性質(zhì),利用N,N’-雙氧金屬絡(luò)合物催化的策略,實現(xiàn)了β,γ-不飽和-2-?;溥虻亩喾N不對稱轉(zhuǎn)化反應(yīng)。該工作反應(yīng)條件溫和,底物適用范圍廣泛。在合成中具有重要應(yīng)用價值。

 撰稿人:疾風(fēng)勁草

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