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關(guān)于β,γ-不飽和羰基化合物反應(yīng)性的研究是較為有趣且充滿意義的。一般來說，采用β,γ-不飽和羰基化合物作為親核試劑的研究較多。其中，γ-加成由于能形成熱力學(xué)較為穩(wěn)定的共軛不飽和酮結(jié)構(gòu)，因此報道要多一些；而α-加成相對要少一些。此外，采用β,γ-不飽和羰基化合物作為親電試劑的研究一直較少（圖1a）。

最近，四川大學(xué)馮小明院士課題組從β,γ-不飽和-2-?；溥虺霭l(fā)，在N,N’-雙氧金屬絡(luò)合物催化下 實現(xiàn)了串聯(lián)異構(gòu)化/α- Michael加成、Mannich反應(yīng)和串聯(lián)異構(gòu)化/硫雜Michael加成等反應(yīng)（圖1b）。該工作于近日發(fā)表在化學(xué)頂級期刊Nature Commun.上。

圖 1：β,γ-不飽和羰基化合物的多種反應(yīng)性 (圖片來源：Nature Commun.)

基于作者課題組長期以來對于N,N’-雙氧配體的研究，他們選取了如下的配體（圖2），以β,γ-不飽和-2-酰基咪唑E-1a作為模型底物，對串聯(lián)異構(gòu)化/α- Michael加成反應(yīng)條件進(jìn)行了篩選。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用Y(OTf)3為Lewis酸，L3-RaPr2為配體，甲苯作溶劑，10%的NEt3作添加劑時，能以74%的分離收率，10:1的非對映選擇性和98%的ee值得到目標(biāo)產(chǎn)物2a，為最優(yōu)反應(yīng)條件（圖3）。

圖 2：該研究中使用的N,N’-雙氧配體 (圖片來源：Nature Commun.)

圖 3：條件優(yōu)化 (圖片來源：Nature Commun.)

隨后，基于如上的最優(yōu)條件，作者對串聯(lián)異構(gòu)化/α- Michael加成反應(yīng)的底物范圍進(jìn)行了考察。不難看出，底物的適用范圍較廣，反應(yīng)產(chǎn)率高（圖4）。取代基如氟、氯、溴、甲氧基等都可以兼容并取得非常好的反應(yīng)性。除普通芳環(huán)外，含雜環(huán)類底物如噻吩、吲哚均可以參與反應(yīng)并具有良好的反應(yīng)性。雌酮類衍生物1r也能在該條件下，以較好的產(chǎn)率和選擇性得到目標(biāo)產(chǎn)物2r。

圖 4：串聯(lián)異構(gòu)化/α- Michael加成底物范圍 (圖片來源：Nature Commun.)

上述反應(yīng)是基于β,γ-不飽和-2-?；溥蚩梢宰鳛橛H電試劑和親核試劑的雙重性質(zhì)。在此，作者繼續(xù)考慮采用β,γ-不飽和-2-?；溥蜃鳛橛H核試劑，對亞胺類底物3發(fā)生α-Mannich反應(yīng)（圖5）。各種吡唑啉酮亞胺（4a-4h）和靛紅類亞胺（4i-4q）和醛亞胺（4r-4z）均可以較好的參與反應(yīng)。

隨后，作者考慮采用β,γ-不飽和-2-?；溥蜃鳛橛H電試劑，硫醇5作為親核試劑，對串聯(lián)異構(gòu)化/硫雜Michael加成反應(yīng)進(jìn)行了研究（圖6）。與圖3不一樣的是，當(dāng)使用E-1a作為底物時，反應(yīng)僅得到痕量的產(chǎn)物；當(dāng)采用Z-1a作為底物時，反應(yīng)能以89%的收率和90%的ee值得到目標(biāo)產(chǎn)物。作者對該反應(yīng)的底物范圍進(jìn)行了測試，效果較好。

為了證明該方法的實用性，作者將串聯(lián)異構(gòu)化/α- Michael加成反應(yīng)放大到克級規(guī)模，反應(yīng)能以70%的收率、10:1的dr值和98%的ee值得到目標(biāo)產(chǎn)物（圖7a）。進(jìn)一步地，作者將方法學(xué)產(chǎn)物2a和8進(jìn)行了衍生物研究，并取得了良好的結(jié)果（圖7b和7c）。

圖 5：α- Mannich反應(yīng)底物范圍 (圖片來源：Nature Commun.)

圖 6：串聯(lián)異構(gòu)化/硫雜Michael加成反應(yīng)底物范圍 (圖片來源：Nature Commun.)

圖 7：克級規(guī)模反應(yīng)和產(chǎn)物轉(zhuǎn)化研究 (圖片來源：Nature Commun.)

為了對該反應(yīng)的機理有較為深入的認(rèn)識，作者還做了如下控制實驗：首先，為了研究NEt3提高反應(yīng)非對映選擇性的原因，通過從制備的E-10出發(fā)，發(fā)現(xiàn)NEt3的添加對反應(yīng)沒有影響（圖8a）。而從制備的Z-10出發(fā)，則反應(yīng)效果較差。這說明NEt3可能影響異構(gòu)化過程中的E/Z選擇性（圖8b）。研究發(fā)現(xiàn)，通過對異構(gòu)化過程的調(diào)節(jié)，反應(yīng)可以得到不同的產(chǎn)物（圖8c-8e）?；谶@一結(jié)果，作者通過對催化劑和底物構(gòu)型的調(diào)節(jié)，能順利地得到四種立體異構(gòu)體（圖7f）。

圖 8：機理研究 (圖片來源：Nature Commun.)

基于如上實驗結(jié)果和文獻(xiàn)調(diào)研，作者提出了可能的機理（圖9）：N,N′-雙氧配體 L3-RaPr2 和金屬鹽可以配位形成手性金屬絡(luò)合物 (Y*)，后者與E-1a配位形成烯醇鹽中間體T1，在NEt3的作用下形成α,β-不飽和羰基化合物E/Z-10。T1通過α-Si-面進(jìn)攻新形成的E/Z-10形成中間體T3，后者經(jīng)質(zhì)子化得到目標(biāo)產(chǎn)物，同時釋放催化劑。

圖 9：可能的催化循環(huán) (圖片來源：Nature Commun.)

總結(jié)：四川大學(xué)馮小明院士課題組基于β,γ-不飽和羰基化合物的親電和親核雙重性質(zhì)，利用N,N’-雙氧金屬絡(luò)合物催化的策略，實現(xiàn)了β,γ-不飽和-2-?；溥虻亩喾N不對稱轉(zhuǎn)化反應(yīng)。該工作反應(yīng)條件溫和，底物適用范圍廣泛。在合成中具有重要應(yīng)用價值。

 撰稿人：疾風(fēng)勁草