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羅三中團(tuán)隊(duì)在苯炔不對(duì)稱芳基化反應(yīng)方面取得研究進(jìn)展

近期，清華大學(xué)化學(xué)系基礎(chǔ)分子科學(xué)中心羅三中課題組在高活性中間體苯炔的不對(duì)稱催化研究方面取得突破，在2020年6月在國際權(quán)威期刊《德國應(yīng)用化學(xué)》（Angewandte Chemie International Edition）上，以“基于電氧化苯炔中間體的環(huán)狀β-酮羰基化合物的不對(duì)稱催化芳基化反應(yīng)”（Catalytic Asymmetric Electrochemical α‐Arylation of Cyclic β‐Ketocarbonyls with Anodic Benzyne Intermediates）為題發(fā)表了相關(guān)研究，被選為VIP論文。

上世紀(jì)四五十年代，Wittig和Roberts等人的研究首次發(fā)現(xiàn)和證實(shí)了苯炔中間體。此后，苯炔反應(yīng)在合成化學(xué)和生命科學(xué)中受到廣泛關(guān)注，成為實(shí)驗(yàn)和理論化學(xué)研究的重要活性中間體。由于巨大的角張力，苯炔三鍵的p軌道重疊較差，導(dǎo)致LUMO軌道能量降低。因此苯炔表現(xiàn)出極高的親電性，能夠快速與親核物種反應(yīng)。作為高活性的中性中間體，苯炔的反應(yīng)一般可自發(fā)進(jìn)行，難以進(jìn)行催化調(diào)控，實(shí)現(xiàn)對(duì)苯炔的立體選擇性捕獲極為困難，以苯炔作為活性中間體的不對(duì)稱催化轉(zhuǎn)化仍是挑戰(zhàn)性難題。

苯炔發(fā)現(xiàn)歷史（左）和HOMO-LUMO軌道示意圖（右）

近幾年來，電化學(xué)合成作為一種綠色高效的合成方法得到了飛速的發(fā)展，這其中極具挑戰(zhàn)性的不對(duì)稱電催化合成領(lǐng)域備受關(guān)注，成為合成領(lǐng)域的熱門研究方向。最近，清華大學(xué)羅三中教授團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，在電化學(xué)氧化條件下，氨基苯并三唑可持續(xù)穩(wěn)定的生成高活性苯炔中間體，并且該過程與不對(duì)稱氨基催化過程具有較好的兼容性。結(jié)合團(tuán)隊(duì)自己開發(fā)的伯叔二胺型手性有機(jī)小分子催化劑，可以極高的對(duì)映選擇性實(shí)現(xiàn)β-酮羰基化合物的不對(duì)稱烯胺芳基化反應(yīng)。該催化過程也可適用于原位生成環(huán)己炔中間體，從而可實(shí)現(xiàn)羰基化合物的不對(duì)稱環(huán)己烯化反應(yīng)?？刂茖?shí)驗(yàn)和理論計(jì)算表明，四水合乙酸鈷作為添加劑可穩(wěn)定苯炔并促進(jìn)苯炔與烯胺的結(jié)合。針對(duì)對(duì)映選擇性過程的理論計(jì)算探索表明，形成S構(gòu)型產(chǎn)物的過渡態(tài)（TS）中烯胺中間體芐基部分需要有更大的扭曲來減少苯炔靠近時(shí)的位阻效應(yīng)，從而使得形成R構(gòu)型產(chǎn)物更有利。此外，反應(yīng)可能經(jīng)歷協(xié)同C-C鍵形成和質(zhì)子化叔胺N-H轉(zhuǎn)移的過程，同樣使形成R構(gòu)型產(chǎn)物更為有利。該反應(yīng)對(duì)于五元、六元環(huán)狀β-酮酯，五元環(huán)狀β-酮酰胺都能得到比較好的結(jié)果，并且對(duì)苯基取代的1-氨基苯并三唑和環(huán)己三唑也有很好的兼容性，以高對(duì)映選擇性得到芳基化和烯基化的產(chǎn)物。

羅三中教授團(tuán)隊(duì)的該項(xiàng)工作為首例基于苯炔的高效不對(duì)稱催化報(bào)道，為構(gòu)建手性α-芳基季碳化合物提供了一種簡(jiǎn)便的方法。羅三中教授的博士生李龍吉和博士后李遙博士為該論文的共同第一作者。該論文第一單位為清華大學(xué)化學(xué)系基礎(chǔ)分子科學(xué)中心，中國科學(xué)院化學(xué)研究所為論文合作單位。該工作得到了國家自然科學(xué)基金委，清華大學(xué)自主科研計(jì)劃理科專項(xiàng)和中組部萬人計(jì)劃的支持。

論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202006016

羅三中團(tuán)隊(duì)在機(jī)器學(xué)習(xí)精準(zhǔn)預(yù)測(cè)化合物pKa研究方向取得突破進(jìn)展

酸解離常數(shù)（pKa）是最重要的有機(jī)化學(xué)基礎(chǔ)數(shù)據(jù)之一，是衡量化合物解離氫質(zhì)子能力的熱力學(xué)標(biāo)度，其在合成化學(xué)、生物化學(xué)、藥物化學(xué)、精細(xì)化工等諸多領(lǐng)域均有重要應(yīng)用。雖然目前已有近兩萬個(gè)化合物的35000個(gè)pKa實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)被報(bào)道（iBond數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)），但受限于化合物穩(wěn)定性、溶解性等多方面限制，眾多重要化合物的pKa數(shù)據(jù)仍然缺失，并且目前大部分pKa測(cè)定是在水相進(jìn)行的，對(duì)于合成化學(xué)及精細(xì)化工極其重要的有機(jī)溶劑中pKa數(shù)據(jù)極其匱乏。因此，開發(fā)化合物水相以及有機(jī)相pKa數(shù)據(jù)的精確預(yù)測(cè)方法是當(dāng)前工業(yè)和學(xué)術(shù)界都廣泛關(guān)注的熱點(diǎn)問題。最近，清華大學(xué)化學(xué)系基礎(chǔ)分子科學(xué)中心的羅三中研究團(tuán)隊(duì)依托ibond數(shù)據(jù)庫豐富全面的pKa數(shù)據(jù)，采用機(jī)器學(xué)習(xí)策略開發(fā)了pKa全局預(yù)測(cè)模型，為快速獲得可靠的pKa數(shù)據(jù)提供了解決方案。

 iBond數(shù)據(jù)庫是由清華大學(xué)程津培院士領(lǐng)銜創(chuàng)建的全球最權(quán)威的鍵能數(shù)據(jù)庫，其收集了文獻(xiàn)報(bào)道的兩萬余種化合物的約三萬五千個(gè)準(zhǔn)確pKa數(shù)據(jù)。研究團(tuán)隊(duì)對(duì)iBond數(shù)據(jù)庫中已有數(shù)據(jù)進(jìn)行了系統(tǒng)整理標(biāo)記，形成了種類豐富、溶劑分布廣泛、數(shù)據(jù)分布合理的數(shù)據(jù)集。在自此基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)引入了結(jié)合化合物結(jié)構(gòu)特征和物理化學(xué)性質(zhì)的SPOC描述符對(duì)化合物進(jìn)行精確描述，并采用當(dāng)前流行的XGBoost和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法構(gòu)建了高精度預(yù)測(cè)模型。該預(yù)測(cè)模型可以實(shí)現(xiàn)不同溶劑中化合物pKa的同時(shí)預(yù)測(cè)，并能夠?qū)Π∣-H、N-H、C-H在內(nèi)的各種不同酸性氫進(jìn)行準(zhǔn)確的pKa預(yù)測(cè)，精度可達(dá)到0.87pK單位。團(tuán)隊(duì)分別選擇了若干藥物分子和小分子催化劑對(duì)水相及有機(jī)相的預(yù)測(cè)能力進(jìn)行了測(cè)試，研究表明對(duì)藥物分子的水相pKa預(yù)測(cè)的平均誤差可低至0.44，對(duì)有機(jī)小分子有機(jī)相pKa預(yù)測(cè)的平均誤差則在1 pK單位左右。

該成果以“Holistic Prediction of pKa in Diverse Solvents Based on Machine Learning Approach”為題發(fā)表在國際著名期刊德國應(yīng)用化學(xué)上（Angew. Chem. Int. Ed.），論文第一作者為楊騏博士，通訊作者為清華大學(xué)羅三中教授和張龍副研究員。同時(shí)論文成果以網(wǎng)站形式開放給學(xué)術(shù)界使用（http://pka.luoszgroup.com）。