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γ-內酰胺作為一類十分重要的核心骨架，廣泛存在于許多天然產物及藥物活性分子當中。近年來化學家們做了諸多努力，通過有機不對稱催化及酶催化等手段來實現(xiàn)手性γ-內酰胺的精準構建。γ-內酰胺在堿性條件下通過生成烯醇負離子中間體與活潑烷基親電試劑的取代反應是最為重要的消旋?-烷基取代γ-內酰胺的合成方法，但是該類化合物的手性合成存在著巨大的挑戰(zhàn)性，通用的不對稱催化方法到目前為止仍然沒有實現(xiàn)。即使使用當量的手性堿，也僅能以7%的收率及68%的ee值得到α-烷基取代的γ-內酰胺，反應的難點在于堿性條件下反應存在潛在的過度烷基化及差向異構化的副反應 (Figure 1a)。由于該類化合物沒有有效的手性合成方法，目前在藥物化學中最通用的合成路線仍然是當量的Evans輔基誘導下在羰基的α-位高非對映選擇性地引入烯丙基取代基，再通過冗長的脫除輔基、以及烯丙基氧化斷裂等步驟合成γ-內酰胺骨架 (Figure 1b)。因此，從廉價易得的原料出發(fā)，通過不對稱催化的手段來實現(xiàn)溫和條件下官能團耐受性好的α-烷基取代的γ-內酰胺的高對映選擇性合成至關重要。

近日，華東理工大學化學與分子工程學院陳宜峰課題組基于前期鎳催化羰基化反應研究基礎之上，通過新型手性配體的合理設計，發(fā)展一類全新的手性配體骨架 Quinim，從廉價易得的高烯丙胺衍生的胺酰氯為出發(fā)，以鎳催化的分子內還原偶聯(lián)反應為手段，成功通過烯烴的不對稱?；?/strong>-烷基雙官能團化反應，實現(xiàn)了手性α-烷基取代的γ-內酰胺的構筑 (Figure 1c)。該成果近期發(fā)表于J. Am. Chem. Soc. (DOI: 10.1021/jacs.0c07126)。

Figure 1. Approaches for Asymmetric Synthesis of ?-Alkylated Pyrrolidinones

相關成果近期發(fā)表以“Quinim: a New Ligand Scaffold Enabled Nickel-Catalyzed Enantioselective Synthesis of α-Alkylated γ-Lactam”為題發(fā)表于Journal of the American Chemical Society  (J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.0c07126)。論文第一作者為博士研究生伍賢青，通訊作者為曲景平教授和陳宜峰教授。該研究工作得到了材料生物學與動態(tài)化學教育部前沿科學中心，費林加諾獎中心，國家自然科學基金委，上海市“啟明星”計劃，海外高層次人才引進計劃（青年項目）、中央高?；究蒲袠I(yè)務費等項目資金的支持，數(shù)據表征工作得到了華東理工大學分析測試中心的大力支持。