圖1. Type II 環(huán)加成反應的合成應用實例(圖片來源:Chem. Soc. Rev.)
橋環(huán)體系結構廣泛存在于各種活性天然產(chǎn)物或藥物中,其中不乏明星分子(圖1)。通常來講,由于橋環(huán)結構的環(huán)張力比對應的并環(huán)結構要大很多。具有橋環(huán)結構(特別是含有中環(huán)的橋環(huán))的天然產(chǎn)物,一直是全合成領域中的最具挑戰(zhàn)性的一大類目標分子。開發(fā)和探索對不同的橋環(huán)體系結構進行高效且普適的合成方法,一直是有機合成化學領域的熱點和難點。一般來說,通過分子內(nèi)環(huán)加成生成并環(huán)體系的反應稱為TypeⅠ環(huán)加成反應;相應地,通過分子內(nèi)環(huán)加成生成橋環(huán)體系的反應稱為TypeⅡ環(huán)加成反應。近四十年來,Type II 環(huán)加成反應在復雜活性橋環(huán)天然產(chǎn)物的全合成中發(fā)揮了非常重要的作用。
如果把天然產(chǎn)物全合成比作一頂華美的皇冠,那么紫杉醇(Taxol)、復雜二萜Vinigrol、巨大戟醇(Ingenol)和CP-分子就是這頂皇冠上四顆最為璀璨的明珠(圖1)。有機合成化學家對這四個明星分子的全合成工作,都是在全合成歷史上具有里程碑意義的事件。能夠全合成其中的任何一個分子,是每一個有機合成化學家的夢想!
紫杉醇(Taxol)具有一個獨特的[6-8]橋環(huán)結構,是已知的最優(yōu)秀的天然抗癌藥物之一,在臨床上廣泛用于乳腺癌、卵巢癌、肺癌和部分頭頸癌的治療。紫杉醇的全合成具有多重挑戰(zhàn),但其中最難的挑戰(zhàn)就是如何高效快速的合成 [6-8] 橋環(huán)結構。挑戰(zhàn)者幾乎囊括了當今所有全合成領域的大師,其全合成熱度持續(xù)數(shù)十年,并有力推動了有機合成化學學科的發(fā)展。最近的一例全合成來自天才有機化學家P. S. Baran教授(2020年),其構建 [6-8] 橋環(huán)結構的關鍵反應正是采用了Type II Diels-Alder反應,相關的合成策略和歷史發(fā)展脈絡在該綜述中著重進行了點評。同時Type II [4+4] 反應在紫杉醇的骨架構建當中也展現(xiàn)出了獨特優(yōu)勢。
復雜二萜Vinigrol含有一個非常擁擠且罕見的 [6-8] 橋環(huán)結構,其具有顯著的抗高血壓及抗血小板凝聚等生理活性,同時還具有抑制艾滋病病毒攜帶者病情惡化的潛在應用價值。諾貝爾化學獎獲得者E. J. Corey教授,著名有機合成化學家L. A. Paquette教授等在挑戰(zhàn)Vinigrol的全合成過程中,均未能成功合成其高難度的 [6-8] 橋環(huán)結構,最后以失敗告終。Type II Diels-Alder反應和Type II [5+2] 反應在Vinigrol的橋環(huán)骨架構建中均展現(xiàn)出了獨特的魅力,成為全合成的關鍵策略,該綜述對這方面的工作也進行了亮點評述。
巨大戟醇(Ingenol)含有一個高張力和剛性的 [7-7] 橋環(huán)結構,該天然產(chǎn)物家族成員Ingenol mebutate(巨大戟醇甲基丁烯酸酯,商品名Picato),已經(jīng)成功應用于治療光化性角化?。ㄒ环N癌前的皮膚病變)的臨床治療。在綜述中,我們將看到Type II [4+3]和Type II [5+2] 反應在Ingenol的橋環(huán)骨架構建中的廣泛應用。
CP-分子(CP-molecules)含有一個新穎的 [6-7] 橋環(huán)結構,該家族分子被公認為是上個世紀最難合成的分子之一。對CP-分子的全合成,其首要任務是尋找構建高張力的 [6-7] 橋環(huán)體系的高效方法。有機合成大師K. C. Nicolaou教授,著名合成化學家T. Fukuyama教授先后采用具有不同底物結構的Type II Diels-Alder反應成功完成了此類分子的全合成。同時,在綜述中,我們也能夠看到,著名有機化學家H. Davies教授獨辟蹊徑開發(fā)了Type II [4+3] 反應,其在CP-分子的全合成中也展現(xiàn)出了重要的合成應用價值。
李闖創(chuàng)團隊在此綜述中對目前已知的四種Type II 環(huán)加成反應的優(yōu)缺點也進行了總結和歸納(圖2)。同時該團隊也對該領域今后的發(fā)展方向進行了展望。
圖2. 不同類型的Type II環(huán)加成反應對比(圖片來源:Chem. Soc. Rev.)
圖3. 代表性橋環(huán)天然產(chǎn)物(圖片來源:Chem. Soc. Rev.)
結語:李闖創(chuàng)團隊在此綜述中,首次系統(tǒng)總結了近四十年來,Type II 環(huán)加成反應在高效構建各種橋環(huán)體系及其在復雜天然產(chǎn)物全合成中的應用,著重強調(diào)了這些開創(chuàng)性的工作為化學家們開發(fā)新的Type II 環(huán)加成反應提供了思路,也呼吁有機合成化學家積極采用Type II 環(huán)加成反應來合成更多的橋環(huán)天然產(chǎn)物(圖3),為該領域的發(fā)展提供強大助力。
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