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 圖1. Type II 環(huán)加成反應的合成應用實例（圖片來源：Chem. Soc. Rev.）

橋環(huán)體系結構廣泛存在于各種活性天然產(chǎn)物或藥物中，其中不乏明星分子（圖1）。通常來講，由于橋環(huán)結構的環(huán)張力比對應的并環(huán)結構要大很多。具有橋環(huán)結構（特別是含有中環(huán)的橋環(huán)）的天然產(chǎn)物，一直是全合成領域中的最具挑戰(zhàn)性的一大類目標分子。開發(fā)和探索對不同的橋環(huán)體系結構進行高效且普適的合成方法，一直是有機合成化學領域的熱點和難點。一般來說，通過分子內(nèi)環(huán)加成生成并環(huán)體系的反應稱為TypeⅠ環(huán)加成反應；相應地，通過分子內(nèi)環(huán)加成生成橋環(huán)體系的反應稱為TypeⅡ環(huán)加成反應。近四十年來，Type II 環(huán)加成反應在復雜活性橋環(huán)天然產(chǎn)物的全合成中發(fā)揮了非常重要的作用。

如果把天然產(chǎn)物全合成比作一頂華美的皇冠，那么紫杉醇（Taxol）、復雜二萜Vinigrol、巨大戟醇（Ingenol）和CP-分子就是這頂皇冠上四顆最為璀璨的明珠（圖1）。有機合成化學家對這四個明星分子的全合成工作，都是在全合成歷史上具有里程碑意義的事件。能夠全合成其中的任何一個分子，是每一個有機合成化學家的夢想！

紫杉醇（Taxol）具有一個獨特的[6-8]橋環(huán)結構，是已知的最優(yōu)秀的天然抗癌藥物之一，在臨床上廣泛用于乳腺癌、卵巢癌、肺癌和部分頭頸癌的治療。紫杉醇的全合成具有多重挑戰(zhàn)，但其中最難的挑戰(zhàn)就是如何高效快速的合成 [6-8] 橋環(huán)結構。挑戰(zhàn)者幾乎囊括了當今所有全合成領域的大師，其全合成熱度持續(xù)數(shù)十年，并有力推動了有機合成化學學科的發(fā)展。最近的一例全合成來自天才有機化學家P. S. Baran教授（2020年），其構建 [6-8] 橋環(huán)結構的關鍵反應正是采用了Type II Diels-Alder反應，相關的合成策略和歷史發(fā)展脈絡在該綜述中著重進行了點評。同時Type II [4+4] 反應在紫杉醇的骨架構建當中也展現(xiàn)出了獨特優(yōu)勢。

復雜二萜Vinigrol含有一個非常擁擠且罕見的 [6-8] 橋環(huán)結構，其具有顯著的抗高血壓及抗血小板凝聚等生理活性，同時還具有抑制艾滋病病毒攜帶者病情惡化的潛在應用價值。諾貝爾化學獎獲得者E. J. Corey教授，著名有機合成化學家L. A. Paquette教授等在挑戰(zhàn)Vinigrol的全合成過程中，均未能成功合成其高難度的 [6-8] 橋環(huán)結構，最后以失敗告終。Type II Diels-Alder反應和Type II [5+2] 反應在Vinigrol的橋環(huán)骨架構建中均展現(xiàn)出了獨特的魅力，成為全合成的關鍵策略，該綜述對這方面的工作也進行了亮點評述。

巨大戟醇（Ingenol）含有一個高張力和剛性的 [7-7] 橋環(huán)結構，該天然產(chǎn)物家族成員Ingenol mebutate（巨大戟醇甲基丁烯酸酯，商品名Picato），已經(jīng)成功應用于治療光化性角化?。ㄒ环N癌前的皮膚病變）的臨床治療。在綜述中，我們將看到Type II [4+3]和Type II [5+2] 反應在Ingenol的橋環(huán)骨架構建中的廣泛應用。

CP-分子（CP-molecules）含有一個新穎的 [6-7] 橋環(huán)結構，該家族分子被公認為是上個世紀最難合成的分子之一。對CP-分子的全合成，其首要任務是尋找構建高張力的 [6-7] 橋環(huán)體系的高效方法。有機合成大師K. C. Nicolaou教授，著名合成化學家T. Fukuyama教授先后采用具有不同底物結構的Type II Diels-Alder反應成功完成了此類分子的全合成。同時，在綜述中，我們也能夠看到，著名有機化學家H. Davies教授獨辟蹊徑開發(fā)了Type II [4+3] 反應，其在CP-分子的全合成中也展現(xiàn)出了重要的合成應用價值。

李闖創(chuàng)團隊在此綜述中對目前已知的四種Type II 環(huán)加成反應的優(yōu)缺點也進行了總結和歸納（圖2）。同時該團隊也對該領域今后的發(fā)展方向進行了展望。

圖2. 不同類型的Type II環(huán)加成反應對比（圖片來源：Chem. Soc. Rev.）

圖3. 代表性橋環(huán)天然產(chǎn)物（圖片來源：Chem. Soc. Rev.）

結語：李闖創(chuàng)團隊在此綜述中，首次系統(tǒng)總結了近四十年來，Type II 環(huán)加成反應在高效構建各種橋環(huán)體系及其在復雜天然產(chǎn)物全合成中的應用，著重強調(diào)了這些開創(chuàng)性的工作為化學家們開發(fā)新的Type II 環(huán)加成反應提供了思路，也呼吁有機合成化學家積極采用Type II 環(huán)加成反應來合成更多的橋環(huán)天然產(chǎn)物（圖3），為該領域的發(fā)展提供強大助力。

原文鏈接：https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2020/cs/d0cs00365d#!divAbstract