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 圖1. Type II 環(huán)加成反應(yīng)的合成應(yīng)用實(shí)例（圖片來源：Chem. Soc. Rev.）

橋環(huán)體系結(jié)構(gòu)廣泛存在于各種活性天然產(chǎn)物或藥物中，其中不乏明星分子（圖1）。通常來講，由于橋環(huán)結(jié)構(gòu)的環(huán)張力比對(duì)應(yīng)的并環(huán)結(jié)構(gòu)要大很多。具有橋環(huán)結(jié)構(gòu)（特別是含有中環(huán)的橋環(huán)）的天然產(chǎn)物，一直是全合成領(lǐng)域中的最具挑戰(zhàn)性的一大類目標(biāo)分子。開發(fā)和探索對(duì)不同的橋環(huán)體系結(jié)構(gòu)進(jìn)行高效且普適的合成方法，一直是有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。一般來說，通過分子內(nèi)環(huán)加成生成并環(huán)體系的反應(yīng)稱為TypeⅠ環(huán)加成反應(yīng)；相應(yīng)地，通過分子內(nèi)環(huán)加成生成橋環(huán)體系的反應(yīng)稱為TypeⅡ環(huán)加成反應(yīng)。近四十年來，Type II 環(huán)加成反應(yīng)在復(fù)雜活性橋環(huán)天然產(chǎn)物的全合成中發(fā)揮了非常重要的作用。

如果把天然產(chǎn)物全合成比作一頂華美的皇冠，那么紫杉醇（Taxol）、復(fù)雜二萜Vinigrol、巨大戟醇（Ingenol）和CP-分子就是這頂皇冠上四顆最為璀璨的明珠（圖1）。有機(jī)合成化學(xué)家對(duì)這四個(gè)明星分子的全合成工作，都是在全合成歷史上具有里程碑意義的事件。能夠全合成其中的任何一個(gè)分子，是每一個(gè)有機(jī)合成化學(xué)家的夢(mèng)想！

紫杉醇（Taxol）具有一個(gè)獨(dú)特的[6-8]橋環(huán)結(jié)構(gòu)，是已知的最優(yōu)秀的天然抗癌藥物之一，在臨床上廣泛用于乳腺癌、卵巢癌、肺癌和部分頭頸癌的治療。紫杉醇的全合成具有多重挑戰(zhàn)，但其中最難的挑戰(zhàn)就是如何高效快速的合成 [6-8] 橋環(huán)結(jié)構(gòu)。挑戰(zhàn)者幾乎囊括了當(dāng)今所有全合成領(lǐng)域的大師，其全合成熱度持續(xù)數(shù)十年，并有力推動(dòng)了有機(jī)合成化學(xué)學(xué)科的發(fā)展。最近的一例全合成來自天才有機(jī)化學(xué)家P. S. Baran教授（2020年），其構(gòu)建 [6-8] 橋環(huán)結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵反應(yīng)正是采用了Type II Diels-Alder反應(yīng)，相關(guān)的合成策略和歷史發(fā)展脈絡(luò)在該綜述中著重進(jìn)行了點(diǎn)評(píng)。同時(shí)Type II [4+4] 反應(yīng)在紫杉醇的骨架構(gòu)建當(dāng)中也展現(xiàn)出了獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

復(fù)雜二萜Vinigrol含有一個(gè)非常擁擠且罕見的 [6-8] 橋環(huán)結(jié)構(gòu)，其具有顯著的抗高血壓及抗血小板凝聚等生理活性，同時(shí)還具有抑制艾滋病病毒攜帶者病情惡化的潛在應(yīng)用價(jià)值。諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲得者E. J. Corey教授，著名有機(jī)合成化學(xué)家L. A. Paquette教授等在挑戰(zhàn)Vinigrol的全合成過程中，均未能成功合成其高難度的 [6-8] 橋環(huán)結(jié)構(gòu)，最后以失敗告終。Type II Diels-Alder反應(yīng)和Type II [5+2] 反應(yīng)在Vinigrol的橋環(huán)骨架構(gòu)建中均展現(xiàn)出了獨(dú)特的魅力，成為全合成的關(guān)鍵策略，該綜述對(duì)這方面的工作也進(jìn)行了亮點(diǎn)評(píng)述。

巨大戟醇（Ingenol）含有一個(gè)高張力和剛性的 [7-7] 橋環(huán)結(jié)構(gòu)，該天然產(chǎn)物家族成員Ingenol mebutate（巨大戟醇甲基丁烯酸酯，商品名Picato），已經(jīng)成功應(yīng)用于治療光化性角化病（一種癌前的皮膚病變）的臨床治療。在綜述中，我們將看到Type II [4+3]和Type II [5+2] 反應(yīng)在Ingenol的橋環(huán)骨架構(gòu)建中的廣泛應(yīng)用。

CP-分子（CP-molecules）含有一個(gè)新穎的 [6-7] 橋環(huán)結(jié)構(gòu)，該家族分子被公認(rèn)為是上個(gè)世紀(jì)最難合成的分子之一。對(duì)CP-分子的全合成，其首要任務(wù)是尋找構(gòu)建高張力的 [6-7] 橋環(huán)體系的高效方法。有機(jī)合成大師K. C. Nicolaou教授，著名合成化學(xué)家T. Fukuyama教授先后采用具有不同底物結(jié)構(gòu)的Type II Diels-Alder反應(yīng)成功完成了此類分子的全合成。同時(shí)，在綜述中，我們也能夠看到，著名有機(jī)化學(xué)家H. Davies教授獨(dú)辟蹊徑開發(fā)了Type II [4+3] 反應(yīng)，其在CP-分子的全合成中也展現(xiàn)出了重要的合成應(yīng)用價(jià)值。

李闖創(chuàng)團(tuán)隊(duì)在此綜述中對(duì)目前已知的四種Type II 環(huán)加成反應(yīng)的優(yōu)缺點(diǎn)也進(jìn)行了總結(jié)和歸納（圖2）。同時(shí)該團(tuán)隊(duì)也對(duì)該領(lǐng)域今后的發(fā)展方向進(jìn)行了展望。

圖2. 不同類型的Type II環(huán)加成反應(yīng)對(duì)比（圖片來源：Chem. Soc. Rev.）

圖3. 代表性橋環(huán)天然產(chǎn)物（圖片來源：Chem. Soc. Rev.）

結(jié)語：李闖創(chuàng)團(tuán)隊(duì)在此綜述中，首次系統(tǒng)總結(jié)了近四十年來，Type II 環(huán)加成反應(yīng)在高效構(gòu)建各種橋環(huán)體系及其在復(fù)雜天然產(chǎn)物全合成中的應(yīng)用，著重強(qiáng)調(diào)了這些開創(chuàng)性的工作為化學(xué)家們開發(fā)新的Type II 環(huán)加成反應(yīng)提供了思路，也呼吁有機(jī)合成化學(xué)家積極采用Type II 環(huán)加成反應(yīng)來合成更多的橋環(huán)天然產(chǎn)物（圖3），為該領(lǐng)域的發(fā)展提供強(qiáng)大助力。

原文鏈接：https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2020/cs/d0cs00365d#!divAbstract