近日,北京化工大學(xué)有機(jī)無(wú)機(jī)復(fù)合材料國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室陳建峰院士、甘志華教授、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院昆明醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所和占龍教授與美國(guó)加州大學(xué)洛杉磯分校盧云峰教授等組成的國(guó)際合作研究團(tuán)隊(duì),開(kāi)發(fā)了一種潛在的可用于新冠肺炎治療的方法,針對(duì)COVID-19發(fā)病過(guò)程中活性氧自由基(ROS)誘導(dǎo)的細(xì)胞炎癥因子風(fēng)暴,利用氧化氫酶的納米膠囊n(CAT),成功調(diào)節(jié)ROS達(dá)到阻斷COVID-19病程的目的,這可能為COVID-19或者其他炎癥的治療提供一種有效的治療手段。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表于Advanced Materials期刊(DOI: 10.1002/adma.202004901)。該論文第一作者是北京化工大學(xué)秦蒙副教授,美國(guó)加州大學(xué)洛杉磯分校的曹正、溫靜博士。
根據(jù)研究發(fā)現(xiàn),活性氧(ROS)水平的升高與炎癥、氧化損傷以及病毒感染和復(fù)制密切相關(guān),因此研究人員推測(cè)調(diào)節(jié)COVID-19患者的活性氧水平可能對(duì)治療炎癥過(guò)度有效,保護(hù)組織免受氧化損傷,抑制病毒復(fù)制。如圖一所示,感染SARS-CoV-2后,白細(xì)胞被吸引到感染部位,釋放細(xì)胞因子和ROS。ROS水平升高促進(jìn)病毒復(fù)制,引起氧化損傷,并通過(guò)DNA損傷、脂質(zhì)過(guò)氧化和蛋白質(zhì)氧化誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,血管通透性增大,進(jìn)一步加劇免疫反應(yīng)。結(jié)果,越來(lái)越多的白細(xì)胞被招募,進(jìn)一步釋放ROS和細(xì)胞因子,導(dǎo)致炎癥過(guò)度和細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合征。因此阻斷ROS水平升高成為阻斷細(xì)胞因子風(fēng)暴關(guān)鍵。
圖一. ROS引起的病理反應(yīng)示意圖
ROS的產(chǎn)生與代謝如(圖二)所示,O2在體內(nèi)代謝的過(guò)程中,產(chǎn)生超氧陰離子(·O2?),在超氧化物歧化酶(SOD)的介導(dǎo)下迅速轉(zhuǎn)化為過(guò)氧化氫(H2O2)。H2O2化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定,能夠穿過(guò)細(xì)胞膜并在組織中擴(kuò)散。 H2O2的代謝主要是通過(guò)過(guò)氧化氫酶(CAT)分解成 H2O和O2。在病理?xiàng)l件下,ROS產(chǎn)生過(guò)多,但抗氧化酶缺乏,H2O2可能會(huì)局部或系統(tǒng)地積累,氧化含硫殘基蛋白質(zhì),并與過(guò)渡金屬(如鐵)反應(yīng),產(chǎn)生下游高活性的ROS。因此,消除過(guò)量的H2O2對(duì)減少下游ROS的形成至關(guān)重要,預(yù)防氧化損傷,避免免疫過(guò)激。
圖二. ROS的產(chǎn)生與代謝途徑
過(guò)氧化氫酶在體內(nèi)廣泛存在于肝臟、紅細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞中,是分解H2O2的最有效催化劑。一個(gè)過(guò)氧化氫酶分子可以在1s內(nèi)分解107個(gè)H2O2分子。而且它是一種安全的、常用的食品添加劑和膳食補(bǔ)充劑,極易獲得。然而,較差的穩(wěn)定性和極短的血漿半衰期(0.5h)限制了它作為藥物的應(yīng)用。
為了探索其治療用途,如圖三所示,研究者利用磷脂膽堿類等單體通過(guò)非共價(jià)相互作用富集在過(guò)氧化氫酶分子周圍,與交聯(lián)劑一起聚合成一層薄薄的外殼,形成粒徑為25-30nm的納米膠囊,稱為n(CAT)。允許過(guò)氧化氫快速通過(guò)外殼與酶反應(yīng),賦予n(CAT)和天然過(guò)氧化氫酶相似的高酶活性、并顯著增強(qiáng)穩(wěn)定性,降低免疫原性。
圖三:過(guò)氧化氫酶納米膠囊的設(shè)計(jì)、制備示意圖
通過(guò)與肺上皮細(xì)胞、人白細(xì)胞及H2O2共培養(yǎng)的一系列細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明n(CAT)不僅具有保護(hù)細(xì)胞免受氧化損傷的能力,還可以作為免疫調(diào)節(jié)劑顯著下調(diào)人白細(xì)胞分泌的TNF-α和IL-10的量,有效阻斷炎癥反應(yīng)。在小鼠的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中,霧化給藥后,n(CAT)幾乎只滯留于肺部,而在靜脈給藥后,有效到達(dá)肺及其他組織,血清半衰期為8.9h,比天然CAT(0.5h)長(zhǎng)16.8倍。值得注意的是,通過(guò)對(duì)恒河猴進(jìn)行霧化給藥,并通過(guò)鼻拭子與咽拭子取樣檢測(cè),在確定支氣管、肺、淋巴各組織的病毒載量的基礎(chǔ)上進(jìn)一步證實(shí)n(CAT) 能夠抑制SARS-CoV-2在恒河猴體內(nèi)的復(fù)制和侵染。同時(shí),該納米粒子不僅在人類白細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞以及健康小鼠體內(nèi)未見(jiàn)毒性,而且大劑量靜脈注射施用于恒河猴身上,通過(guò)組織切片以及血常規(guī),肝腎功能檢測(cè)均未見(jiàn)任何明顯毒性。
綜上所述,過(guò)氧化氫酶具有顯著的抗炎作用和調(diào)節(jié)白細(xì)胞中細(xì)胞因子的生成的作用,保護(hù)肺泡細(xì)胞免受氧化損傷,以及抑制SARS-CoV-2在恒河猴體內(nèi)的復(fù)制的能力,而沒(méi)有明顯的毒性。此外,值得注意的是,過(guò)氧化氫酶是一種安全的、常用的食品添加劑和膳食補(bǔ)充劑。目前,通過(guò)與北京賽升公司合作,北京化工大學(xué)已經(jīng)完成n(CAT)的中試規(guī)?;苽?,可以在一周內(nèi)完成1萬(wàn)人次使用的藥品生產(chǎn),這可能為COVID-19或者其他重癥炎癥的治療提供一種有效的治療手段。
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