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近日，北京化工大學(xué)有機(jī)無(wú)機(jī)復(fù)合材料國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室陳建峰院士、甘志華教授、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院昆明醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所和占龍教授與美國(guó)加州大學(xué)洛杉磯分校盧云峰教授等組成的國(guó)際合作研究團(tuán)隊(duì)，開(kāi)發(fā)了一種潛在的可用于新冠肺炎治療的方法，針對(duì)COVID-19發(fā)病過(guò)程中活性氧自由基（ROS）誘導(dǎo)的細(xì)胞炎癥因子風(fēng)暴，利用氧化氫酶的納米膠囊n(CAT)，成功調(diào)節(jié)ROS達(dá)到阻斷COVID-19病程的目的，這可能為COVID-19或者其他炎癥的治療提供一種有效的治療手段。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表于Advanced Materials期刊（DOI: 10.1002/adma.202004901）。該論文第一作者是北京化工大學(xué)秦蒙副教授，美國(guó)加州大學(xué)洛杉磯分校的曹正、溫靜博士。

根據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，活性氧（ROS）水平的升高與炎癥、氧化損傷以及病毒感染和復(fù)制密切相關(guān)，因此研究人員推測(cè)調(diào)節(jié)COVID-19患者的活性氧水平可能對(duì)治療炎癥過(guò)度有效，保護(hù)組織免受氧化損傷，抑制病毒復(fù)制。如圖一所示，感染SARS-CoV-2后，白細(xì)胞被吸引到感染部位，釋放細(xì)胞因子和ROS。ROS水平升高促進(jìn)病毒復(fù)制，引起氧化損傷，并通過(guò)DNA損傷、脂質(zhì)過(guò)氧化和蛋白質(zhì)氧化誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，血管通透性增大，進(jìn)一步加劇免疫反應(yīng)。結(jié)果，越來(lái)越多的白細(xì)胞被招募，進(jìn)一步釋放ROS和細(xì)胞因子，導(dǎo)致炎癥過(guò)度和細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合征。因此阻斷ROS水平升高成為阻斷細(xì)胞因子風(fēng)暴關(guān)鍵。

圖一. ROS引起的病理反應(yīng)示意圖

ROS的產(chǎn)生與代謝如（圖二）所示，O2在體內(nèi)代謝的過(guò)程中，產(chǎn)生超氧陰離子（·O₂^?），在超氧化物歧化酶（SOD）的介導(dǎo)下迅速轉(zhuǎn)化為過(guò)氧化氫（H₂O₂）。H₂O₂化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，能夠穿過(guò)細(xì)胞膜并在組織中擴(kuò)散。 H₂O₂的代謝主要是通過(guò)過(guò)氧化氫酶（CAT）分解成 H₂O和O₂。在病理?xiàng)l件下，ROS產(chǎn)生過(guò)多，但抗氧化酶缺乏，H₂O₂可能會(huì)局部或系統(tǒng)地積累，氧化含硫殘基蛋白質(zhì)，并與過(guò)渡金屬（如鐵）反應(yīng)，產(chǎn)生下游高活性的ROS。因此，消除過(guò)量的H₂O₂對(duì)減少下游ROS的形成至關(guān)重要，預(yù)防氧化損傷，避免免疫過(guò)激。

圖二. ROS的產(chǎn)生與代謝途徑

過(guò)氧化氫酶在體內(nèi)廣泛存在于肝臟、紅細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞中，是分解H₂O₂的最有效催化劑。一個(gè)過(guò)氧化氫酶分子可以在1s內(nèi)分解10⁷個(gè)H₂O₂分子。而且它是一種安全的、常用的食品添加劑和膳食補(bǔ)充劑，極易獲得。然而，較差的穩(wěn)定性和極短的血漿半衰期（0.5h）限制了它作為藥物的應(yīng)用。

為了探索其治療用途，如圖三所示，研究者利用磷脂膽堿類等單體通過(guò)非共價(jià)相互作用富集在過(guò)氧化氫酶分子周圍，與交聯(lián)劑一起聚合成一層薄薄的外殼，形成粒徑為25-30nm的納米膠囊，稱為n(CAT)。允許過(guò)氧化氫快速通過(guò)外殼與酶反應(yīng)，賦予n(CAT)和天然過(guò)氧化氫酶相似的高酶活性、并顯著增強(qiáng)穩(wěn)定性，降低免疫原性。

圖三：過(guò)氧化氫酶納米膠囊的設(shè)計(jì)、制備示意圖

通過(guò)與肺上皮細(xì)胞、人白細(xì)胞及H₂O₂共培養(yǎng)的一系列細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明n(CAT)不僅具有保護(hù)細(xì)胞免受氧化損傷的能力，還可以作為免疫調(diào)節(jié)劑顯著下調(diào)人白細(xì)胞分泌的TNF-α和IL-10的量，有效阻斷炎癥反應(yīng)。在小鼠的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，霧化給藥后，n(CAT)幾乎只滯留于肺部，而在靜脈給藥后，有效到達(dá)肺及其他組織，血清半衰期為8.9h，比天然CAT（0.5h）長(zhǎng)16.8倍。值得注意的是，通過(guò)對(duì)恒河猴進(jìn)行霧化給藥，并通過(guò)鼻拭子與咽拭子取樣檢測(cè)，在確定支氣管、肺、淋巴各組織的病毒載量的基礎(chǔ)上進(jìn)一步證實(shí)n(CAT) 能夠抑制SARS-CoV-2在恒河猴體內(nèi)的復(fù)制和侵染。同時(shí)，該納米粒子不僅在人類白細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞以及健康小鼠體內(nèi)未見(jiàn)毒性，而且大劑量靜脈注射施用于恒河猴身上，通過(guò)組織切片以及血常規(guī)，肝腎功能檢測(cè)均未見(jiàn)任何明顯毒性。

綜上所述，過(guò)氧化氫酶具有顯著的抗炎作用和調(diào)節(jié)白細(xì)胞中細(xì)胞因子的生成的作用，保護(hù)肺泡細(xì)胞免受氧化損傷，以及抑制SARS-CoV-2在恒河猴體內(nèi)的復(fù)制的能力，而沒(méi)有明顯的毒性。此外，值得注意的是，過(guò)氧化氫酶是一種安全的、常用的食品添加劑和膳食補(bǔ)充劑。目前，通過(guò)與北京賽升公司合作，北京化工大學(xué)已經(jīng)完成n(CAT)的中試規(guī)?；苽?，可以在一周內(nèi)完成1萬(wàn)人次使用的藥品生產(chǎn)，這可能為COVID-19或者其他重癥炎癥的治療提供一種有效的治療手段。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/adma.202004901

來(lái)源 | 北京化工大學(xué)