吡啶與鹵代烷或三氟酸鹽的N-烷基化反應(yīng)是在雜多環(huán)合成的早期或后期生成四級吡啶陽離子的最常用方法。通過光化學(xué)電環(huán)化法構(gòu)筑碳氮鍵來合成PCPs的一些例子也被化學(xué)家所報道。近年來,過渡金屬介導(dǎo)的環(huán)化反應(yīng)也被用于合成四級吡啶鹽,特別是N-芳基吡啶鹽。盡管取得了一些進(jìn)展,但仍然缺乏簡明、模塊化以及多樣化合成含吡啶的多環(huán)化合物的方法。
最近,廈門大學(xué)張延?xùn)|、胡天惠團(tuán)隊報道了通過不同的策略來合成兩個不同的氮雜三環(huán)(二氫吡啶異喹啉和二氫苯并喹啉)方法,該成果發(fā)表在 J. Am. Chem. Soc. (DOI: 10.1021/jacs.0c07680)上。
(圖片來源:J. Am. Chem. Soc.)
作者設(shè)想二氫吡啶異喹啉類D和苯并喹啉F可能來源于一個共同的前體2-(2-乙烯基苯基)吡啶B,分別通過氮雜-6π-電環(huán)化然后原位捕獲HCl或通過全碳6π-電環(huán)化然后脫氫生成(Figure 1b)。
首先作者利用Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)以乙烯基硼酸酯或乙烯基硼酸完成了對2-苯基吡啶上C-H鍵的乙烯基化。作者對過渡金屬催化劑、氧化劑、溶劑等進(jìn)行了全面的考察,發(fā)現(xiàn)當(dāng)1a用5 mol%的[Cp*RhCl2]2,和BQ(1.0當(dāng)量)在CH2Cl2溶液中70 ℃條件下,可以76%的產(chǎn)率獲得所需的乙烯基化產(chǎn)物1,僅觀察到少量的雙乙烯基化產(chǎn)物。
在優(yōu)化的條件下,可以中等以上收率(32-91%)制備各種吡啶基苯乙烯衍生物,大多數(shù)具有非常高的單/二乙烯基化比率(Table 1,2-41)。溫和的催化條件可耐受各種官能團(tuán),包括醚、鹵化物、酮、腈、酯、酰胺、醇。除了苯環(huán),與吡啶環(huán)的連接幾個雜環(huán)化合物也可以順利得到中等產(chǎn)率以上的乙烯化目標(biāo)產(chǎn)物(45-48)。除了吡啶基,喹啉基和異喹啉基也可能有助于鄰苯基環(huán)(49和50)。最后,通過調(diào)整頻哪醇乙烯基硼酸酯的量,1,4-二苯乙烯基苯可轉(zhuǎn)化為單乙烯基化合物51或二乙烯基化合物52。
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在完成制備C-H乙烯基化產(chǎn)物后,為了初步了解這兩種6π-電環(huán)化反應(yīng),作者首先對這兩種反應(yīng)途徑的動力學(xué)曲線進(jìn)行了計算研究。密度泛函理論(DFT)計算表明,氮雜-6π-電環(huán)化反應(yīng)的活化能(28.61 kcal/mol)遠(yuǎn)低于全碳-6π-電循環(huán)反應(yīng)(48.02 kcal/mol),這表明在加熱條件前一個更具動力學(xué)優(yōu)勢。
因此,作者設(shè)想,在適當(dāng)?shù)摹癏Cl”源存在的情況下,這是氮雜-6π-電環(huán)化所必需的,熱條件將有利于選擇性的氮雜-6π-電環(huán)化反應(yīng)。相反,在沒有“HCl”源的情況下,光化學(xué)條件可能促進(jìn)全碳-6π-電環(huán)化反應(yīng)。
作者評估了模型底物1的反應(yīng)條件,包括“HCl”源、溶劑、反應(yīng)溫度和光照。當(dāng)1和10.0當(dāng)量的NH4Cl在水中的混合物在150 ℃的密封管中加熱時,得到等當(dāng)量的二氫吡啶二異喹啉化合物53,并且只有一個氨分子作為副產(chǎn)品釋放,當(dāng)NH4Cl被替換為HCl,底物在同樣的溫度下加熱分解。而在環(huán)己烷中以λ=254 nm的光照射,以76%的產(chǎn)率得到了氮雜三環(huán)化合物83。
作者成功地實現(xiàn)了模型底物向兩個不同的氮雜三環(huán)化合物的電環(huán)化轉(zhuǎn)化反應(yīng)(Table 2)。一般來說,2-(2-乙烯基苯基)吡啶衍生物供電子基或吸電子基在苯環(huán)的鄰位、間位或?qū)ξ唬ㄏ鄬τ谶拎せ┮暂^高的產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的二氫吡啶異喹啉產(chǎn)物(53-67)。然而,作者發(fā)現(xiàn)吡啶環(huán)的電子密度對底物的反應(yīng)性有顯著的影響。吡啶環(huán)上帶有給電子基團(tuán)的2-(2-乙烯基苯基)吡啶衍生物大多具有更高的反應(yīng)活性(68、69和74)。然而,吡啶環(huán)上的吸電子基降低了氮雜-6π-電環(huán)化反應(yīng)的活性,僅得到中等產(chǎn)率的目標(biāo)產(chǎn)物(70-72)。最后,利用目前的兩步法成功地構(gòu)建了小檗堿(81)及其組成異構(gòu)體(82)的四環(huán)結(jié)構(gòu)。
而在全碳-6π-電環(huán)化的標(biāo)準(zhǔn)條件下,得到了多種二氫苯并喹啉(83-97)骨架結(jié)構(gòu),制備了以白屈菜紅堿為中心骨架的化合物96。作為脫氫轉(zhuǎn)化的實例,化合物83在155 ℃下經(jīng)DDQ處理后,以80%的產(chǎn)率順利地轉(zhuǎn)化為苯并喹啉83a。
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為了更好地理解氮雜-6π-電環(huán)化高區(qū)域選擇性的根本原因和NH4Cl的作用。通過DFT計算研究了兩種可能的電循環(huán)途徑(Figure 2,路徑A和B)的能量分布??紤]到NH4Cl在水中的弱酸性,不能排除質(zhì)子化吡啶物種98可能參與反應(yīng)。因此,兩個額外的路徑(Figure 2,路徑C和D )也計算在內(nèi)。
在路徑A中,1首先通過TS-A1進(jìn)行可逆的氮雜-電環(huán)化,然后通過TS-A2進(jìn)行不可逆的質(zhì)子化。這一路徑的決速步是氮雜-電環(huán)化,動力學(xué)同位素實驗(Figure 2b)和在沒有NH4Cl的情況下的對照實驗結(jié)果進(jìn)一步驗證了這一點(Figure 2c)。然而,在光化學(xué)條件下,這兩種電環(huán)化反應(yīng)在NH4Cl存在下具有競爭性(Figure 2d、2e)。
DFT研究還表明,1與NH4Cl質(zhì)子化生成98在動力學(xué)和熱力學(xué)上都是可行的,但氮雜-電環(huán)化(路徑C)和全碳電環(huán)化(路徑D)由于非常高的能壘在動力學(xué)上都是不利的。這可能是為什么150 ℃下用鹽酸水溶液加熱1時起始底物會分解原因。因此,在加熱條件下,NH4Cl作為較“HCl” 弱的酸起著關(guān)鍵作用,路徑A是最有利的。
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為了研究質(zhì)子化物種98對電環(huán)化反應(yīng)中的作用,作者進(jìn)行了幾項實驗,得出了一些有趣的發(fā)現(xiàn)。當(dāng)98的甲醇溶液在紫外光(λ=254 nm)下照射時,以69%的產(chǎn)率得到了二氫吡啶異喹啉鹽53,并且沒有觀察到全碳電環(huán)化產(chǎn)物83(Figure 2,路徑D),這表明氮雜-電環(huán)化(Figure 2,路徑C)在此時占主導(dǎo)地位。因此,分別通過使用不同的“HCl”源,NH4Cl和HCl,可以從1分別在熱和光化學(xué)條件下制備53。這種光環(huán)化的范圍可以很好地擴(kuò)展到在苯環(huán)上帶有給電子基團(tuán)或吸電子基團(tuán)的底物(Figure 3c、3d)。DFT計算研究表明這種區(qū)域選擇性是由于吡啶鹽98全碳電環(huán)化構(gòu)象在激發(fā)態(tài)下的軌道對稱性所決定的。
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最后,作者展示了這一反應(yīng)更廣泛的適用性。通過Rh-催化氧化Suzuki偶聯(lián)或Ru-催化炔烴加成,可以將內(nèi)烯烴引入到1a中,生成β-芳基苯乙烯103和β-烷基苯乙烯105,進(jìn)一步的氮雜環(huán)化反應(yīng)生成C6取代的二氫吡啶異喹啉鹽104和106(Figure 4a、4b)。
基于對含PCPs的抗癌藥物的研究興趣(Figure 4c),作者以溴化物107和炔烴108的Sonogashira偶聯(lián)產(chǎn)生醛109,該醛109經(jīng)銀介導(dǎo)的環(huán)化反應(yīng)生成異喹啉110。通過C-H乙烯基化和隨后的氮雜電環(huán)化或全碳電環(huán)化反應(yīng),實現(xiàn)了小檗堿的五步合成和去甲白屈菜紅堿的合成。另外,在收獲了許多含有四級吡啶的氮雜三環(huán)化合物后(Table 2),作者評估了它們對五種人類癌癥細(xì)胞株的抑制活性。令人高興的是,含有喹啉部分的化合物82展示了對五種人類癌癥細(xì)胞株的中度抑制作用,略優(yōu)于小檗堿。
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總結(jié):
廈門大學(xué)張延?xùn)|、胡天惠團(tuán)隊開發(fā)了一種將C-H乙烯基化與兩種可轉(zhuǎn)換的6π-電環(huán)化反應(yīng)相結(jié)合,從而獲得二氫吡啶基喹啉和二氫苯并喹啉兩種典型的氮雜三環(huán)化合物的方法。這是第一個成功由添加劑控制的具有區(qū)域選擇性的電環(huán)化反應(yīng),這一發(fā)現(xiàn)不僅豐富了伍德沃德-霍夫曼規(guī)則的應(yīng)用,也為廣泛存在于藥物、功能材料和光催化劑的PCPs結(jié)構(gòu)的合成提供一種簡便方法。
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