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吡啶與鹵代烷或三氟酸鹽的N-烷基化反應(yīng)是在雜多環(huán)合成的早期或后期生成四級吡啶陽離子的最常用方法。通過光化學(xué)電環(huán)化法構(gòu)筑碳氮鍵來合成PCPs的一些例子也被化學(xué)家所報道。近年來，過渡金屬介導(dǎo)的環(huán)化反應(yīng)也被用于合成四級吡啶鹽，特別是N-芳基吡啶鹽。盡管取得了一些進(jìn)展，但仍然缺乏簡明、模塊化以及多樣化合成含吡啶的多環(huán)化合物的方法。

最近，廈門大學(xué)張延?xùn)|、胡天惠團(tuán)隊報道了通過不同的策略來合成兩個不同的氮雜三環(huán)（二氫吡啶異喹啉和二氫苯并喹啉）方法，該成果發(fā)表在 J. Am. Chem. Soc. （DOI: 10.1021/jacs.0c07680）上。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者設(shè)想二氫吡啶異喹啉類D和苯并喹啉F可能來源于一個共同的前體2-（2-乙烯基苯基）吡啶B，分別通過氮雜-6π-電環(huán)化然后原位捕獲HCl或通過全碳6π-電環(huán)化然后脫氫生成（Figure 1b）。

首先作者利用Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)以乙烯基硼酸酯或乙烯基硼酸完成了對2-苯基吡啶上C-H鍵的乙烯基化。作者對過渡金屬催化劑、氧化劑、溶劑等進(jìn)行了全面的考察，發(fā)現(xiàn)當(dāng)1a用5 mol%的[Cp*RhCl2]2，和BQ（1.0當(dāng)量）在CH2Cl2溶液中70 ℃條件下，可以76%的產(chǎn)率獲得所需的乙烯基化產(chǎn)物1，僅觀察到少量的雙乙烯基化產(chǎn)物。

在優(yōu)化的條件下，可以中等以上收率（32-91%）制備各種吡啶基苯乙烯衍生物，大多數(shù)具有非常高的單/二乙烯基化比率（Table 1，2-41）。溫和的催化條件可耐受各種官能團(tuán)，包括醚、鹵化物、酮、腈、酯、酰胺、醇。除了苯環(huán)，與吡啶環(huán)的連接幾個雜環(huán)化合物也可以順利得到中等產(chǎn)率以上的乙烯化目標(biāo)產(chǎn)物（45-48）。除了吡啶基，喹啉基和異喹啉基也可能有助于鄰苯基環(huán)（49和50）。最后，通過調(diào)整頻哪醇乙烯基硼酸酯的量，1,4-二苯乙烯基苯可轉(zhuǎn)化為單乙烯基化合物51或二乙烯基化合物52。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在完成制備C-H乙烯基化產(chǎn)物后，為了初步了解這兩種6π-電環(huán)化反應(yīng)，作者首先對這兩種反應(yīng)途徑的動力學(xué)曲線進(jìn)行了計算研究。密度泛函理論（DFT）計算表明，氮雜-6π-電環(huán)化反應(yīng)的活化能（28.61 kcal/mol）遠(yuǎn)低于全碳-6π-電循環(huán)反應(yīng)（48.02 kcal/mol），這表明在加熱條件前一個更具動力學(xué)優(yōu)勢。

因此，作者設(shè)想，在適當(dāng)?shù)摹癏Cl”源存在的情況下，這是氮雜-6π-電環(huán)化所必需的，熱條件將有利于選擇性的氮雜-6π-電環(huán)化反應(yīng)。相反，在沒有“HCl”源的情況下，光化學(xué)條件可能促進(jìn)全碳-6π-電環(huán)化反應(yīng)。

作者評估了模型底物1的反應(yīng)條件，包括“HCl”源、溶劑、反應(yīng)溫度和光照。當(dāng)1和10.0當(dāng)量的NH4Cl在水中的混合物在150 ℃的密封管中加熱時，得到等當(dāng)量的二氫吡啶二異喹啉化合物53，并且只有一個氨分子作為副產(chǎn)品釋放，當(dāng)NH4Cl被替換為HCl，底物在同樣的溫度下加熱分解。而在環(huán)己烷中以λ=254 nm的光照射，以76%的產(chǎn)率得到了氮雜三環(huán)化合物83。

作者成功地實現(xiàn)了模型底物向兩個不同的氮雜三環(huán)化合物的電環(huán)化轉(zhuǎn)化反應(yīng)（Table 2）。一般來說，2-（2-乙烯基苯基）吡啶衍生物供電子基或吸電子基在苯環(huán)的鄰位、間位或?qū)ξ唬ㄏ鄬τ谶拎せ┮暂^高的產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的二氫吡啶異喹啉產(chǎn)物（53-67）。然而，作者發(fā)現(xiàn)吡啶環(huán)的電子密度對底物的反應(yīng)性有顯著的影響。吡啶環(huán)上帶有給電子基團(tuán)的2-（2-乙烯基苯基）吡啶衍生物大多具有更高的反應(yīng)活性（68、69和74）。然而，吡啶環(huán)上的吸電子基降低了氮雜-6π-電環(huán)化反應(yīng)的活性，僅得到中等產(chǎn)率的目標(biāo)產(chǎn)物（70-72）。最后，利用目前的兩步法成功地構(gòu)建了小檗堿（81）及其組成異構(gòu)體（82）的四環(huán)結(jié)構(gòu)。

而在全碳-6π-電環(huán)化的標(biāo)準(zhǔn)條件下，得到了多種二氫苯并喹啉（83-97）骨架結(jié)構(gòu)，制備了以白屈菜紅堿為中心骨架的化合物96。作為脫氫轉(zhuǎn)化的實例，化合物83在155 ℃下經(jīng)DDQ處理后，以80%的產(chǎn)率順利地轉(zhuǎn)化為苯并喹啉83a。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了更好地理解氮雜-6π-電環(huán)化高區(qū)域選擇性的根本原因和NH4Cl的作用。通過DFT計算研究了兩種可能的電循環(huán)途徑（Figure 2，路徑A和B）的能量分布?？紤]到NH4Cl在水中的弱酸性，不能排除質(zhì)子化吡啶物種98可能參與反應(yīng)。因此，兩個額外的路徑（Figure 2，路徑C和D ）也計算在內(nèi)。

在路徑A中，1首先通過TS-A1進(jìn)行可逆的氮雜-電環(huán)化，然后通過TS-A2進(jìn)行不可逆的質(zhì)子化。這一路徑的決速步是氮雜-電環(huán)化，動力學(xué)同位素實驗（Figure 2b）和在沒有NH4Cl的情況下的對照實驗結(jié)果進(jìn)一步驗證了這一點（Figure 2c）。然而，在光化學(xué)條件下，這兩種電環(huán)化反應(yīng)在NH4Cl存在下具有競爭性（Figure 2d、2e）。

DFT研究還表明，1與NH4Cl質(zhì)子化生成98在動力學(xué)和熱力學(xué)上都是可行的，但氮雜-電環(huán)化（路徑C）和全碳電環(huán)化（路徑D）由于非常高的能壘在動力學(xué)上都是不利的。這可能是為什么150 ℃下用鹽酸水溶液加熱1時起始底物會分解原因。因此，在加熱條件下，NH4Cl作為較“HCl” 弱的酸起著關(guān)鍵作用，路徑A是最有利的。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了研究質(zhì)子化物種98對電環(huán)化反應(yīng)中的作用，作者進(jìn)行了幾項實驗，得出了一些有趣的發(fā)現(xiàn)。當(dāng)98的甲醇溶液在紫外光（λ=254 nm）下照射時，以69%的產(chǎn)率得到了二氫吡啶異喹啉鹽53，并且沒有觀察到全碳電環(huán)化產(chǎn)物83（Figure 2，路徑D），這表明氮雜-電環(huán)化（Figure 2，路徑C）在此時占主導(dǎo)地位。因此，分別通過使用不同的“HCl”源，NH4Cl和HCl，可以從1分別在熱和光化學(xué)條件下制備53。這種光環(huán)化的范圍可以很好地擴(kuò)展到在苯環(huán)上帶有給電子基團(tuán)或吸電子基團(tuán)的底物（Figure 3c、3d）。DFT計算研究表明這種區(qū)域選擇性是由于吡啶鹽98全碳電環(huán)化構(gòu)象在激發(fā)態(tài)下的軌道對稱性所決定的。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者展示了這一反應(yīng)更廣泛的適用性。通過Rh-催化氧化Suzuki偶聯(lián)或Ru-催化炔烴加成，可以將內(nèi)烯烴引入到1a中，生成β-芳基苯乙烯103和β-烷基苯乙烯105，進(jìn)一步的氮雜環(huán)化反應(yīng)生成C6取代的二氫吡啶異喹啉鹽104和106（Figure 4a、4b）。

基于對含PCPs的抗癌藥物的研究興趣（Figure 4c），作者以溴化物107和炔烴108的Sonogashira偶聯(lián)產(chǎn)生醛109，該醛109經(jīng)銀介導(dǎo)的環(huán)化反應(yīng)生成異喹啉110。通過C-H乙烯基化和隨后的氮雜電環(huán)化或全碳電環(huán)化反應(yīng)，實現(xiàn)了小檗堿的五步合成和去甲白屈菜紅堿的合成。另外，在收獲了許多含有四級吡啶的氮雜三環(huán)化合物后（Table 2），作者評估了它們對五種人類癌癥細(xì)胞株的抑制活性。令人高興的是，含有喹啉部分的化合物82展示了對五種人類癌癥細(xì)胞株的中度抑制作用，略優(yōu)于小檗堿。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結(jié)：

廈門大學(xué)張延?xùn)|、胡天惠團(tuán)隊開發(fā)了一種將C-H乙烯基化與兩種可轉(zhuǎn)換的6π-電環(huán)化反應(yīng)相結(jié)合，從而獲得二氫吡啶基喹啉和二氫苯并喹啉兩種典型的氮雜三環(huán)化合物的方法。這是第一個成功由添加劑控制的具有區(qū)域選擇性的電環(huán)化反應(yīng)，這一發(fā)現(xiàn)不僅豐富了伍德沃德-霍夫曼規(guī)則的應(yīng)用，也為廣泛存在于藥物、功能材料和光催化劑的PCPs結(jié)構(gòu)的合成提供一種簡便方法。