多個典型的海洋稠聚醚毒素(例如brevetoxin B、brevenal、ciguatoxin 3C)已有全合成路線報道,但是以逐環(huán)構(gòu)建的策略合成含有多個環(huán)的海洋稠聚醚難以高效地合成這類天然產(chǎn)物。1985年日本化學(xué)家Nakanishi根據(jù)海洋稠聚醚相似的結(jié)構(gòu)特征推測它們生源合成途徑可能是:長鏈多烯經(jīng)酶催化的不對稱環(huán)氧化轉(zhuǎn)化為同手性的多環(huán)氧化合物,多環(huán)氧前體通過分子內(nèi)的endo-選擇性串聯(lián)環(huán)氧開環(huán)環(huán)化反應(yīng)一步構(gòu)建分子中一系列反式稠合的環(huán)醚(下圖)。Nakanishi猜想一經(jīng)提出,其簡潔性和高效性就吸引了有機(jī)合成化學(xué)家的關(guān)注,但是Nakanishi猜想至今仍沒有實(shí)現(xiàn),這是因?yàn)閑ndo-選擇性串聯(lián)環(huán)氧開環(huán)環(huán)化相對exo-選擇性串聯(lián)環(huán)氧開環(huán)環(huán)化在能量上是不利的(Baldwin規(guī)則)。在這一極富挑戰(zhàn)的研究領(lǐng)域中,目前有3例報道能通過多環(huán)氧前體的分子內(nèi)endo-選擇性串聯(lián)環(huán)氧開環(huán)環(huán)化反應(yīng)一步構(gòu)建海洋稠聚醚的骨架結(jié)構(gòu),但是這3例報道其中兩例收率偏低,而且目前只能構(gòu)建全部是六元環(huán)或者全部是七元環(huán)的稠聚醚骨架,而brevenal分子中具有混合的六元環(huán)醚和七元環(huán)醚的7/7/6/7/6五環(huán)結(jié)構(gòu)。另外,許多具有極強(qiáng)生物活性的稠聚醚中含有環(huán)內(nèi)有順式雙鍵的八元環(huán)醚或九元環(huán)醚,之前它們無法通過串聯(lián)反應(yīng)構(gòu)筑。
最近,南開大學(xué)化學(xué)學(xué)院的渠瑾教授課題組發(fā)現(xiàn),當(dāng)在[EMIM]BF4/PFTB(1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽/全氟叔丁醇)反應(yīng)介質(zhì)中進(jìn)行環(huán)氧醇的分子內(nèi)環(huán)氧開環(huán)環(huán)化時,反應(yīng)的選擇性由exo選擇性逆轉(zhuǎn)為endo選擇性(下圖)。作者還將該反應(yīng)體系嘗試用于多環(huán)氧醇的分子內(nèi)串聯(lián)環(huán)氧開環(huán)環(huán)化反應(yīng),發(fā)現(xiàn)不同長度的多環(huán)氧醇均能以endo選擇性串聯(lián)環(huán)氧開環(huán)環(huán)化構(gòu)筑最多含有五個環(huán)、并混合有不同大小的環(huán)(六、七元環(huán)醚和含有順式雙鍵的八元環(huán)醚)的稠聚醚骨架結(jié)構(gòu);該方法能一步構(gòu)筑海洋稠聚醚hemibrevetoxin B的7/7/6/6四環(huán)結(jié)構(gòu)和brevenal的7/7/6/7/6五環(huán)結(jié)構(gòu)。雖然該方法目前還需要甲基作為endo選擇性環(huán)化的導(dǎo)向基團(tuán)(所合成的稠聚醚骨架結(jié)構(gòu)相比天然的hemibrevetoxin B和brevenal骨架結(jié)構(gòu)在環(huán)連接處多了兩個甲基),但是該報道進(jìn)一步證明了Nakanishi猜想的合理性,并朝著實(shí)現(xiàn)Nakanishi猜想向前邁進(jìn)了一步。
相關(guān)工作發(fā)表在 Angew. Chem. Int. Ed. 上,文章第一作者為南開大學(xué)2018級博士研究生李風(fēng)興。該研究工作得到國家自然科學(xué)基金的經(jīng)費(fèi)資助。
參考資料:
【1】Endo-selective Epoxide-opening Cascade for Fast Assembly of the Polycyclic Core Structure of Marine Ladder Polyethers,Feng-Xing Li, Shu-Jian Ren, Pei-Fang Li, Peng Yang, Jin Qu,Angew. Chem. Int. Ed ., 2020, DOI: 10.1002/anie.202007980
【2】南開大學(xué):https://chem.nankai.edu.cn/info/1108/13449.ht
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