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研究表明，具有張力的天然產(chǎn)物有利于它們的藥理作用，并有利于選擇性地與所需的生物靶點(diǎn)緊密結(jié)合。在歷史上，高張力的天然產(chǎn)物貢獻(xiàn)了許多具有重要生物活性的分子，例如抗腫瘤藥物紫杉醇等。在天然產(chǎn)物中，總體上有四類高張力的結(jié)構(gòu)單元，分別為anti-Bredt雙鍵，彎曲的苯環(huán)，具有多個(gè)不飽和鍵的中環(huán)和反式的[55]并環(huán)。

目前，關(guān)于反式[55]并環(huán)的合成研究很少。根據(jù)理論計(jì)算和實(shí)驗(yàn)研究，順式和反式[55]并環(huán)之間存在約13 kcal/mol（計(jì)算）和6.4 kcal/mol （實(shí)驗(yàn)）的能壘差別（圖1A），這使得反式[55]并環(huán)結(jié)構(gòu)的合成極具挑戰(zhàn)性。迄今為止，只有五個(gè)具有反式[55]并環(huán)的天然產(chǎn)物分子（1-5，圖1B）得到了全合成。Schreiber和Paquette分別完成了expoxydictymene（1）的全合成，Baran和Namba/Tanino分別完成了palau'amine（2）的全合成。而對于具有更高環(huán)張力的全碳的反式[55]并環(huán)的天然產(chǎn)物全合成，直到2010年后才被報(bào)道，僅有三個(gè)例子。Shenvi于2012年報(bào)道了-funebrene（3）的全合成，Snyder于2017年報(bào)道了presilphiperfolan-8-ol（4）的全合成，Rychnovsky于2019年報(bào)道了illisimonin A（5）的全合成。總的來說，反式[55]并環(huán)的合成仍存在亟待填補(bǔ)的空白，充滿了挑戰(zhàn)與機(jī)遇。

圖1. 目標(biāo)分子及背景介紹（圖片來源：JACS）

天然產(chǎn)物4β-acetoxyprobotryane-9β,15-diol是Botrytis Cenera生物代謝中產(chǎn)生的高氧化態(tài)中間體。Botrytis Cenera的代謝物具有廣泛的生物活性，但是由于該分子的分離量很低，其活性研究受到了很大的限制。該天然產(chǎn)物分子具有[655]三環(huán)骨架，其中包含了高張力的反式[55]并環(huán)（圖1C）。此外，該分子含有7個(gè)連續(xù)的手性中心，其中兩個(gè)相鄰的季碳中心位于反式[55]并環(huán)的連接處。這些結(jié)構(gòu)特征使得該分子的合成極具挑戰(zhàn)性，之前還未有全合成的報(bào)道。

圖2. 逆合成分析（圖片來源：JACS）

逆合成分析中（圖2），作者先將目標(biāo)分子逆推至羧酸7，擬通過benzilic acid-type重排反應(yīng)，將羧酸7逆推至張力較小的反式[56]并環(huán)結(jié)構(gòu)8。文獻(xiàn)中，從未有過利用benzilic acid-type重排來合成反式[55]并環(huán)的先例，這個(gè)轉(zhuǎn)化將是一個(gè)非常大膽的嘗試。接著，通過二碘化釤介導(dǎo)的頻哪醇偶聯(lián)反應(yīng)可以逆推到二醛化合物9，化合物9中的[56]并環(huán)結(jié)構(gòu)可以通過銠催化的不對稱[4+2]環(huán)加成得到。最后，環(huán)加成前體10可以通過已知化合物11通過幾步簡單的化學(xué)轉(zhuǎn)化而得到。

圖3. 化合物18的合成（圖片來源：JACS）

作者首先通過將醛11和磷酸酯12反應(yīng)得到E,Z-二烯化合物13；隨后，其末端炔烴和重氮乙酸乙酯在碘化亞銅的催化下，發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)得到[4+2]環(huán)加成反應(yīng)前體10（圖3）。在傳統(tǒng)的銠催化的[4+2]環(huán)加成條件下，以2:1的比例得到化合物15和16。為了提高該反應(yīng)的非對映選擇性，作者使用了不同的手性配體進(jìn)行調(diào)控。最終發(fā)現(xiàn)，雙烯配體L4可以將反應(yīng)的非對映選擇性提高至13:1。

詳細(xì)的優(yōu)化如下表（圖4），作者首先發(fā)現(xiàn)在六氟銻酸銀的作用下，TBS保護(hù)基先被脫去的產(chǎn)物10a會優(yōu)先發(fā)生[4+2]環(huán)加成反應(yīng)。作者篩選了一系列配體后發(fā)現(xiàn)：L4可以與C8季碳手性中心兼容，產(chǎn)生最好的非對映選擇性。隨后，作者嘗試獲得10a進(jìn)行進(jìn)一步優(yōu)化，然而在脫保護(hù)的過程中發(fā)現(xiàn)化合物10a不夠穩(wěn)定，收率不夠理想。相比于之前的條件，作者推測：原位生成的10a會被體系中的銠配位而穩(wěn)定，從而實(shí)現(xiàn)了較高的反應(yīng)產(chǎn)率。因此作者對原有條件開展進(jìn)一步優(yōu)化，在條件13下，溫和的實(shí)現(xiàn)了以3.5mol%的銠催化劑進(jìn)行克級的不對稱[4+2]環(huán)加成反應(yīng)，并且得到了13:1的非對映選擇性。

圖4. 銠催化的不對稱[4+2]環(huán)加成反應(yīng)的優(yōu)化（圖片來源：JACS）

圖5. 天然產(chǎn)物4-acetoxyprobotryane-9β,15-diol的全合成（圖片來源：JACS）

隨后，作者開始挑戰(zhàn)反式[55]并環(huán)的構(gòu)建（圖5）。首先通過硼氫化氧化反應(yīng)構(gòu)建C4位的手性羥基，剩余的硼烷還原乙酯得到三醇化合物19。整體的乙酰化和選擇性脫除一級乙?；玫蕉?span style="font-size: 16px; margin: 0px; padding: 0px; font-weight: 700;">20。為了構(gòu)建benzilic acid-type重排所需的六元環(huán)，作者通過Swern氧化，SmI2介導(dǎo)的頻哪醇偶聯(lián)反應(yīng)得到了三環(huán)骨架22。隨后通過一系列官能團(tuán)轉(zhuǎn)化得到具有反式[56]并環(huán)的三環(huán)骨架25。當(dāng)作者嘗試脫除TES保護(hù)基的時(shí)候，底物卻分解了。意外的是，化合物27被分離得到，正是作者想要的結(jié)構(gòu)，其結(jié)構(gòu)也通過化合物27a的單晶衍射確認(rèn)。關(guān)于化合物27的生成，作者提出了一個(gè)機(jī)理。TBAF首先會脫去TES保護(hù)基得到化合物26，隨后在氧氣和TBAF的作用下將-羥基酮氧化生成1,2-二酮化合物8。之后，其發(fā)生作者之前設(shè)計(jì)的benzilic acid-type重排反應(yīng)，得到高張力反式[55]并環(huán)結(jié)構(gòu)。在反復(fù)的優(yōu)化后，該反應(yīng)在四當(dāng)量的TBAF和一個(gè)大氣壓的氧氣下，以78%的產(chǎn)率得到了化合物27。緊接著，化合物27的內(nèi)酯通過化學(xué)選擇性還原，切斷和脫除甲酰基得到了酮化合物28。最后，化合物28發(fā)生叔醇誘導(dǎo)的立體選擇性還原，得到了天然產(chǎn)物4-acetoxyprobotryane-9β,15-diol，其結(jié)構(gòu)也進(jìn)一步通過單晶衍射確證。

結(jié)語：李闖創(chuàng)教授團(tuán)隊(duì)從已知化合物出發(fā)，通過14步高效簡潔的反應(yīng)，完成了高張力天然產(chǎn)物4-acetoxyprobotryane-9β,15-diol的首次不對稱全合成。該合成首先通過銠催化的不對稱[4+2]環(huán)加成反應(yīng)構(gòu)建了[56]并環(huán)骨架；再通過獨(dú)特的benzilic acid-type重排以以四兩撥千斤的條件，實(shí)現(xiàn)高張力反式[55]并環(huán)的合成。該合成是利用benzilic acid-type重排構(gòu)建高張力反式[55]并環(huán)的第一個(gè)例子。此外，該工作也是銠催化的不對稱[4+2]環(huán)加成在合成中的第一次應(yīng)用。該研究工作開拓了高張力反式[55]并環(huán)化合物合成的新道路，為之后的生物活性研究也打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。