從Harrisonia perforata中分離出的痕量化合物(+)-Haperforin G(6)(37 mg/25 kg)是新發(fā)現(xiàn)的一種重要的檸檬苦素類(limonoid)四降三萜類天然產(chǎn)物(圖1)。由于Haperforin G是人11β羥類固醇脫氫酶1型(11β-HSD1)(IC50 0.58 μM)的有效抑制劑,因此受到了生物醫(yī)學(xué)界的關(guān)注。
圖1. Haperforin G及相關(guān)limonoids(圖片來源:J. Am. Chem. Soc.)
鑒于haperforin G的生物學(xué)重要性及其天然來源的稀缺性,針對其不對稱全合成和衍生化的簡潔方法的開發(fā)將提供足夠的原料,以探索6的生物學(xué)功能。6的結(jié)構(gòu)包含一個新穎的檸檬苦素6/5/6三環(huán)碳骨架,該骨架含有六個手性中心(包括兩個全碳季碳手性中心),兩個內(nèi)酯環(huán)和一個3-取代的呋喃環(huán)。合成6的最具挑戰(zhàn)性的方面是實現(xiàn)其兩個全碳季碳(C10和C13)和一個手性叔醇(C6)的對映選擇性構(gòu)建以及三取代(C1和C2)和四取代(C8和C14)雙鍵的區(qū)域選擇性安裝。
作者對6的逆合成分析如圖2所示。為了多樣性合成其其他家族成員,作者設(shè)計了一種匯聚策略,其中兩個片段(烯酮7和碘化物8)將通過可見光氧化還原催化的烷基自由基偶聯(lián)反應(yīng)連接C11-C12鍵,隨后進行分子內(nèi)羥醛縮合和脫水,以組裝多環(huán)母核。這將利用兩個片段7和8中的手性中心來影響新創(chuàng)建片段的立體化學(xué)結(jié)果。但在haperforin G的全合成中實施這種匯聚策略需要開發(fā)有效的對映體7和碘化物8的對映選擇性合成方法。
圖2. Haperforin G的逆合成分析(圖片來源:J. Am. Chem. Soc.)
作者預(yù)想7的七元內(nèi)酯環(huán)可以通過Ley氧化二醇9并借助其有利的船形構(gòu)象而生成,并且7的環(huán)氧可以通過Weitz-Scheffer環(huán)氧化選擇性地安裝。二醇9可由烯炔10通過分子內(nèi)PK反應(yīng)制備。反過來,烯炔10可以很容易地通過兩次鈰(III)介導(dǎo)的格氏反應(yīng)從內(nèi)酯11得到。內(nèi)酯11中順式雙鍵(C1和C2)的區(qū)域選擇性合成可以通過Roulland和Ermolenko開發(fā)的關(guān)環(huán)復(fù)分解反應(yīng)(RCM)由二烯12實現(xiàn)。二烯12中的C3手性中心是由商業(yè)可得的烯基羧酸13和氯化物14與手性鋰酰胺作為無跡輔劑通過Zakarian的高度對映選擇性烷基化而產(chǎn)生的。
而且,預(yù)期從烷基碘化物15通過鈀催化的碘化物原子轉(zhuǎn)移環(huán)化(IATC)非對映選擇性地產(chǎn)生帶有C13全碳季碳手性中心的碘內(nèi)酯8。而15可由3-exomorpholine-isoborneol(MIB)介導(dǎo)的烯基鋅試劑16與醛17的對映選擇性親核加成反應(yīng)得到。
本文的研究始于對3-甲基-3-丁烯酸(13)的立體選擇性烷基化的探索,以安裝C3烷基(圖3)。Zakarian的對映選擇性烷基化方案為實現(xiàn)所需的立體選擇性提供一種簡潔的方法。-78 °C下在手性四胺A(1.05當量)存在下用正丁基鋰(4.0當量)處理13,然后加入氯化物(14,1.2當量),生成的酸18帶有R-構(gòu)型的C3手性中心,產(chǎn)率77%,ee為91%,γ-烷基化異構(gòu)體的含量為13%。醇19在DCC/DMAP條件下與酸18反應(yīng),得到二烯12的收率為78%,然后進行Grubbs-II催化的RCM反應(yīng),以76%的收率得到內(nèi)酯11,為單一的非對映異構(gòu)體。因此,通過簡潔的三步操作,作者完成了具有所需手性中心(C3和C10)和順式三取代烯烴(C1 = C2)的11的對映和區(qū)域選擇性制備。內(nèi)酯11在CeCl3的存在下進一步與過量的甲基溴化鎂反應(yīng),然后用TBAF脫保護,以88%的收率得到三醇20。由于手性四胺A易于回收,因此該化學(xué)方法適用于三醇20的大規(guī)模合成。
圖3. 烯酮7的合成(圖片來源:J. Am. Chem. Soc.)
然后,作者嘗試通過PK反應(yīng)非對映選擇性地合成帶有橋頭全碳季碳中心的22。 為此,首先通過硅保護和去硅保護將20轉(zhuǎn)化為21,產(chǎn)率85%。用過釕酸四丙基銨和N-甲基嗎啉N-氧化物(TPAP/NMO)在21中進一步氧化仲醇可生成相應(yīng)的酮,然后進行Wittig反應(yīng),以83%的收率得到10,為關(guān)鍵的PK環(huán)化反應(yīng)做好準備。
通過條件篩選,在110 ℃的CO球囊壓力下將烯炔10暴露于催化量的Co2(CO)8(20 mol%)36小時后,形成了預(yù)期的二烯酮22,收率為86%。用TBAF進一步處理22后,通過在NaOH的存在下用H2O2處理所得的二醇,通過Weitz-Scheffer環(huán)氧化以區(qū)域和非對映選擇性的方式產(chǎn)生了環(huán)氧化物9(總收率81%)。對二醇9進行Ley氧化,可將其直接轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的內(nèi)酯23,收率81%。23的結(jié)構(gòu)及立體化學(xué)由單晶予以確證。
圖4. Co-介導(dǎo)的PK反應(yīng)條件優(yōu)化(圖片來源:J. Am. Chem. Soc.)
為了將C9/C11雙鍵引入到烯酮7中,在18-crown-6存在下,用KHMDS處理,將23進行甲基化,然后與碘甲烷反應(yīng)以72%的產(chǎn)率產(chǎn)生24。用KHMDS和PhSeBr進一步處理24,將其轉(zhuǎn)化為25,收率為83%。在NaHCO3存在下用H2O2氧化25得到烯酮7,產(chǎn)率為82%。通過單晶X-射線衍射分析證實了24和25的結(jié)構(gòu)。
完成了對烯酮7的合成,作者將注意力轉(zhuǎn)向了具有檸檬苦素基元和C13全碳季碳中心的碘代內(nèi)酯8的合成。15的Pd-催化碘化物轉(zhuǎn)移環(huán)化(IATC)反應(yīng)是8合成的最直接方法。為此,17與烯基鋅16在Nugent(+)-MIB介導(dǎo)的對映選擇性烯基化條件下反應(yīng),得到具有理想C17手性中心的烯丙醇26,收率為93%,且ee極好。NIS介導(dǎo)的叔丁基乙烯基醚對26的分子間縮酮化反應(yīng)得到碘化物15,產(chǎn)率93%(圖5)。
經(jīng)過優(yōu)化以后,碘化物15進行了Pd-催化的IATC反應(yīng),以60%的收率(81%brsm)得到碘化物27,從而在C13處形成了關(guān)鍵的全碳季碳中心。最后,Jones氧化27,形成碘內(nèi)酯8,產(chǎn)率為65%。
在得到兩個關(guān)鍵片段烯酮7和碘化物8之后,作者繼續(xù)進行(+)-haperforin G(6)的全合成。最初,作者嘗試使用AIBN/Bu3SnH介導(dǎo)的烯酮7和碘化物8偶聯(lián)的傳統(tǒng)方法。但是,這導(dǎo)致偶聯(lián)產(chǎn)物的收率較低。受近期光氧化還原催化的C-C鍵形成的啟發(fā),作者篩選了各種光氧化還原催化條件。發(fā)現(xiàn)在藍光下,在催化量的[Ir(ppy)2(dtbbpy)]PF6*(2.5 mol%)存在下,并使用Hantzsch酯作為還原劑,未活化的C(sp3)基的碘化物8可以轉(zhuǎn)化為其相應(yīng)的烷基自由基,并與烯酮7分子間偶聯(lián),以64%的收率生成28,為單一的非對映異構(gòu)體。
圖5. 碘代物8的合成(圖片來源:J. Am. Chem. Soc.)
在非對映選擇性構(gòu)建了28中關(guān)鍵的C9-C11鍵之后,作者將精力集中在擬議的分子內(nèi)羥醛縮合反應(yīng)以形成中心C環(huán),隨后將區(qū)域選擇性引入(+)-haperforin G(6)的四取代雙鍵。
圖6. (+)-haperforin G的全合成(圖片來源:J. Am. Chem. Soc.)
為此,在-78 ℃下在四氫呋喃中用t-BuOK處理28,經(jīng)分子內(nèi)Aldol反應(yīng),以單一的立體異構(gòu)體形式產(chǎn)生29,收率59%(brsm 84%)。隨后通過單晶證實了29的結(jié)構(gòu)(圖6)。最后,利用C-6上羥基的存在,用SOCl2/py處理29,然后將其用DBU消除得到(+)-haperforin G(6),總產(chǎn)率為50%。通過單晶X-射線分析明確證實了6的結(jié)構(gòu);合成6的光譜和旋光數(shù)據(jù)與天然產(chǎn)物報道的一致。
總結(jié):北京大學(xué)楊震教授團隊首次從市售起始原料出發(fā),以20步成功合成了結(jié)構(gòu)復(fù)雜的(+)-haperforin G(6),總收率為2.0%,該全合成還確定了(+)-haperforin G(6)的絕對構(gòu)型。該合成的高效及關(guān)鍵特征在于:1)Co-催化分子內(nèi)PK反應(yīng)對帶有C10全碳季碳中心的D環(huán)的非對映選擇性構(gòu)建;2)光氧化還原催化反應(yīng)實現(xiàn)兩個片段烯酮7和碘化物8的匯聚和非對映選擇性連接,最大程度地減少了氧化還原操作和保護基的使用;3)手性四胺介導(dǎo)的C3手性中心的對映選擇性構(gòu)建;4)MIB介導(dǎo)的C17手性中心的對映選擇性安裝;5)Pd-催化的分子內(nèi)碘轉(zhuǎn)移反應(yīng),用于生成C13全碳季碳中心。本文開發(fā)的化學(xué)方法為haperforin G及其類似物的大規(guī)模合成及生物活性篩選打下了堅實的基礎(chǔ)。
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