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肺癌是世界癌癥死亡的主要原因，每年估計(jì)有160萬人死亡。據(jù)估計(jì)，2015年中國(guó)肺癌發(fā)生病數(shù)為78.2萬人，占新發(fā)癌癥的20.65%，是我國(guó)第一大癌癥，其中非小細(xì)胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC）約占肺癌的85%。大多數(shù)晚期NSCLC患者仍采用常規(guī)化療方案治療，如鉑類藥物，但常常伴有耐藥性。誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（Immunogenic Cell Death, ICD）被認(rèn)為是一種很有前途的癌癥免疫治療策略?；熕幬镎T導(dǎo)的ICD可作為一種新的治療非小細(xì)胞肺癌方法，突破耐藥屏障，刺激腫瘤特異性T細(xì)胞免疫應(yīng)答，增強(qiáng)免疫治療的抗腫瘤作用。

目前只有少數(shù)的化療藥物可以誘發(fā)ICD，而且多數(shù)為非金屬化合物，金屬ICD誘導(dǎo)劑研究目前集中于鉑(IV)配合物，釕(II)配合物和銅(II)配合物等，主要誘導(dǎo)結(jié)腸癌、乳腺癌免疫原性細(xì)胞死亡。銥(III)配合物誘發(fā)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生ICD目前尚未見文獻(xiàn)報(bào)道。

圖1. 銥(III)配合物誘發(fā)非小細(xì)胞肺癌ICD的作用機(jī)理示意圖

近日，中山大學(xué)化學(xué)學(xué)院巢暉教授研究團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一例基于銥(III)配合物的非小細(xì)胞肺癌ICD誘導(dǎo)劑（Ir1）。 Ir1誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生ICD，釋放損傷相關(guān)模式分子（DAMPs），最終激活T細(xì)胞相關(guān)的免疫應(yīng)答。據(jù)悉，這是首例用于非小細(xì)胞肺癌的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)靶向銥(III)配合物ICD誘導(dǎo)劑。

Ir1通過內(nèi)吞途徑有效靶向NSCLC細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，觸發(fā)ROS的產(chǎn)生和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，以及線粒體膜電位（MMP）的丟失，導(dǎo)致嚴(yán)重的細(xì)胞內(nèi)損傷。Ir1具有較高的細(xì)胞毒性，并在A549肺癌細(xì)胞和順鉑（CDDP）耐藥株A549R細(xì)胞中誘導(dǎo)ICD的多個(gè)特征性標(biāo)識(shí)，如鈣網(wǎng)蛋白（CRT）的表面暴露、高遷移率蛋白（HMGB1）和ATP的胞外釋放等。同時(shí)通過疫苗實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，腫瘤細(xì)胞經(jīng)Ir1處理后可以觸發(fā)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物產(chǎn)生適應(yīng)性免疫反應(yīng)，激發(fā)了強(qiáng)烈的抗腫瘤免疫。因此，Ir1是一種具有ICD和化療雙重作用的抗腫瘤藥物。

該研究成果發(fā)表在化學(xué)頂級(jí)期刊Angewandte Chemie International Edition ，并被評(píng)為VIP論文。文章的第一作者是中山大學(xué)博士研究生王麗麗，通訊作者為巢暉教授（Lili Wang, Ruilin Guan, Lina Xie, Xinxing Liao, Kai Xiong, Thomas W. Rees, Yu Chen, Liangnian Ji, and Hui Chao*,  Angew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI: 10.1002/anie.202013987）。全文鏈接： https://doi.org/10.1002/anie.202013987

以上研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金（21525105， 21778079，21907112），教育部（No.IRT-17R111）和中央高?；A(chǔ)研究經(jīng)費(fèi)（20lgjc01）等項(xiàng)目的資助。

參考資料

[1] 中山大學(xué)化學(xué)學(xué)院，巢暉教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)首例誘導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌免疫原性死亡的銥(III)配合物，http://ce.sysu.edu.cn/zh-hans/article/7879