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Angew. Chem. 中山大學巢暉教授團隊發(fā)現(xiàn)首例誘導非小細胞肺癌免疫原性死亡的銥(III)配合物

來源:中山大學化學學院      2020-11-24
導讀:近日,中山大學化學學院巢暉教授研究團隊報道了一例基于銥(III)配合物的非小細胞肺癌ICD誘導劑(Ir1)。 該研究成果發(fā)表在化學頂級期刊Angewandte Chemie International Edition ,并被評為VIP論文。

肺癌是世界癌癥死亡的主要原因,每年估計有160萬人死亡。據估計,2015年中國肺癌發(fā)生病數(shù)為78.2萬人,占新發(fā)癌癥的20.65%,是我國第一大癌癥,其中非小細胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC)約占肺癌的85%。大多數(shù)晚期NSCLC患者仍采用常規(guī)化療方案治療,如鉑類藥物,但常常伴有耐藥性。誘導免疫原性細胞死亡(Immunogenic Cell Death, ICD)被認為是一種很有前途的癌癥免疫治療策略?;熕幬镎T導的ICD可作為一種新的治療非小細胞肺癌方法,突破耐藥屏障,刺激腫瘤特異性T細胞免疫應答,增強免疫治療的抗腫瘤作用。

目前只有少數(shù)的化療藥物可以誘發(fā)ICD,而且多數(shù)為非金屬化合物,金屬ICD誘導劑研究目前集中于鉑(IV)配合物,釕(II)配合物和銅(II)配合物等,主要誘導結腸癌、乳腺癌免疫原性細胞死亡。銥(III)配合物誘發(fā)腫瘤細胞產生ICD目前尚未見文獻報道。


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圖1. 銥(III)配合物誘發(fā)非小細胞肺癌ICD的作用機理示意圖

近日,中山大學化學學院巢暉教授研究團隊報道了一例基于銥(III)配合物的非小細胞肺癌ICD誘導劑Ir1)。 Ir1誘導腫瘤細胞產生ICD,釋放損傷相關模式分子(DAMPs),最終激活T細胞相關的免疫應答。據悉,這是首例用于非小細胞肺癌的內質網靶向銥(III)配合物ICD誘導劑。

Ir1通過內吞途徑有效靶向NSCLC細胞內質網,觸發(fā)ROS的產生和內質網應激,以及線粒體膜電位(MMP)的丟失,導致嚴重的細胞內損傷。Ir1具有較高的細胞毒性,并在A549肺癌細胞和順鉑(CDDP)耐藥株A549R細胞中誘導ICD的多個特征性標識,如鈣網蛋白(CRT)的表面暴露、高遷移率蛋白(HMGB1)和ATP的胞外釋放等。同時通過疫苗實驗也證實,腫瘤細胞經Ir1處理后可以觸發(fā)實驗動物產生適應性免疫反應,激發(fā)了強烈的抗腫瘤免疫。因此,Ir1是一種具有ICD和化療雙重作用的抗腫瘤藥物。

該研究成果發(fā)表在化學頂級期刊Angewandte Chemie International Edition ,并被評為VIP論文。文章的第一作者是中山大學博士研究生王麗麗,通訊作者為巢暉教授(Lili Wang, Ruilin Guan, Lina Xie, Xinxing Liao, Kai Xiong, Thomas W. Rees, Yu Chen, Liangnian Ji, and Hui Chao*,  Angew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI: 10.1002/anie.202013987)。全文鏈接: https://doi.org/10.1002/anie.202013987

以上研究工作得到了國家自然科學基金(21525105, 21778079,21907112),教育部(No.IRT-17R111)和中央高?;A研究經費(20lgjc01)等項目的資助。


參考資料

[1] 中山大學化學學院,巢暉教授團隊發(fā)現(xiàn)首例誘導非小細胞肺癌免疫原性死亡的銥(III)配合物,http://ce.sysu.edu.cn/zh-hans/article/7879

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