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化學(xué)藥品創(chuàng)新藥I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)藥學(xué)共性問(wèn)題

相關(guān)技術(shù)要求

    為鼓勵(lì)創(chuàng)新，加快新藥創(chuàng)制，滿足公眾用藥需求，國(guó)家局發(fā)布了《關(guān)于調(diào)整藥物臨床試驗(yàn)審評(píng)審批程序的公告》（2018年第50號(hào),以下簡(jiǎn)稱50號(hào)公告），實(shí)行臨床試驗(yàn)?zāi)S制以及pre-IND溝通流制度。自50號(hào)公告實(shí)施以來(lái)，符合要求的創(chuàng)新藥I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)均得到了快速審評(píng)。

    對(duì)于I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，為了保障受試者的安全，藥學(xué)審評(píng)通常重點(diǎn)關(guān)注與安全性相關(guān)的問(wèn)題，例如雜質(zhì)、穩(wěn)定性、無(wú)菌制劑生產(chǎn)條件和除菌/滅菌方法、以及臨床前動(dòng)物安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)與后續(xù)人體臨床試驗(yàn)所用樣品的質(zhì)量可比性等。國(guó)家局發(fā)布的《新藥I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)技術(shù)指南》（2018年第16號(hào)）對(duì)相關(guān)藥學(xué)研究?jī)?nèi)容和資料提交要求已經(jīng)進(jìn)行了闡述，但是審評(píng)中發(fā)現(xiàn)部分創(chuàng)新藥I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)仍然存在一些與上述安全性內(nèi)容相關(guān)的藥學(xué)問(wèn)題。為了更好地實(shí)施國(guó)家局50號(hào)公告，促進(jìn)創(chuàng)新藥的研究和開(kāi)發(fā)，本技術(shù)要求對(duì)創(chuàng)新藥I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)藥學(xué)共性問(wèn)題進(jìn)行總結(jié)，以供申請(qǐng)人參考。

一、 關(guān)于樣品試制

    共性問(wèn)題：提供的樣品試制信息非常有限，處方工藝信息（特別是涉及復(fù)雜原料藥或者復(fù)雜制劑時(shí)）過(guò)于簡(jiǎn)單。

    一般性要求：參照《新藥I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)技術(shù)指南》相關(guān)要求提供原料藥和制劑的生產(chǎn)商、生產(chǎn)地址和處方工藝信息，匯總關(guān)鍵研究批次（包括用于安全性研究、穩(wěn)定性研究、臨床研究（如已制備）等批次）的試制信息、關(guān)鍵項(xiàng)目的批分析數(shù)據(jù)等。

    對(duì)于復(fù)雜原料藥（例如多肽、小分子核酸、聚合物產(chǎn)品、含多個(gè)手性中心、含發(fā)酵工藝或者天然來(lái)源等藥物）、復(fù)雜制劑（例如微球/微乳/脂質(zhì)體、膠束、透皮制劑、吸入制劑等）、復(fù)雜給藥途徑（例如制備成混懸液、乳液或者凝膠通過(guò)皮科、眼科和耳用等局部給藥）以及復(fù)雜藥械組合產(chǎn)品，應(yīng)注意對(duì)重要的生產(chǎn)步驟、設(shè)備和工藝參數(shù)等進(jìn)行較為詳細(xì)的描述。對(duì)于無(wú)菌制劑，應(yīng)對(duì)無(wú)菌生產(chǎn)條件和除菌/滅菌方法等進(jìn)行較為詳細(xì)的描述，并且提供無(wú)菌保障措施。

    鑒于國(guó)內(nèi)目前臨床試驗(yàn)申請(qǐng)為60天默許制，I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)如果研究資料符合要求通?？煽焖匍_(kāi)展臨床試驗(yàn)，建議申報(bào)I期臨床試驗(yàn)時(shí)（特別是涉及復(fù)雜原料藥和制劑、復(fù)雜給藥途徑、藥械組合產(chǎn)品時(shí)）在擬定的臨床樣品制備地點(diǎn)至少完成1批樣品的制備，并且提供相關(guān)的試制信息、檢驗(yàn)報(bào)告。如果擬定的臨床樣品制備地點(diǎn)與申報(bào)I期臨床試驗(yàn)注冊(cè)批次樣品制備地點(diǎn)不同，注意對(duì)生產(chǎn)地址、設(shè)備、批量等不同可能影響產(chǎn)品質(zhì)量橋接的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，并且必要時(shí)在申請(qǐng)pre-IND溝通交流時(shí)提前與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行相關(guān)溝通。

二、 關(guān)于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法

    共性問(wèn)題：僅簡(jiǎn)單提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，缺少提供部分關(guān)鍵項(xiàng)目的分析方法、未提供關(guān)鍵項(xiàng)目分析方法必要的驗(yàn)證信息。

    一般性要求：參照《新藥I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)技術(shù)指南》相關(guān)要求研究并制定臨床試驗(yàn)樣品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以表格形式提供相關(guān)檢測(cè)項(xiàng)目和可接受限度要求。注意提供關(guān)鍵項(xiàng)目（例如有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、金屬催化劑殘留、致突變雜質(zhì)、溶出度/釋放度、含量等）的具體分析方法，以及必要的方法學(xué)驗(yàn)證信息（例如至少包括專屬性、靈敏度等）。

    提供關(guān)鍵研究批次（包括用于安全性研究、穩(wěn)定性研究、臨床研究（如已制備）等批次）的檢驗(yàn)報(bào)告。

三、關(guān)于雜質(zhì)研究和控制

    共性問(wèn)題：未進(jìn)行雜質(zhì)譜分析或者分析過(guò)于簡(jiǎn)單，缺少對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中用到的有毒有害試劑、金屬催化劑等殘留雜質(zhì)的匯總分析。樣品中的雜質(zhì)記錄不夠詳細(xì)，提供的檢驗(yàn)信息中僅簡(jiǎn)單說(shuō)明合格、未提供具體檢測(cè)數(shù)據(jù)。未分析說(shuō)明雜質(zhì)限度擬定的初步依據(jù)。

    一般性要求：參照《新藥I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)技術(shù)指南》相關(guān)要求進(jìn)行雜質(zhì)研究并提供雜質(zhì)譜分析信息。注意對(duì)產(chǎn)品中的工藝雜質(zhì)、降解雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)/金屬催化劑雜質(zhì)、殘留溶劑等進(jìn)行匯總分析。同時(shí)，如果申報(bào)的原料藥合成步驟較短，應(yīng)注意加強(qiáng)對(duì)起始物料中可能引入雜質(zhì)的研究和分析。

雜質(zhì)記錄方式可參照ICH Q3A/Q3B，對(duì)于已鑒定結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)按照單個(gè)已知雜質(zhì)分別列出檢驗(yàn)結(jié)果，未鑒定結(jié)構(gòu)但固定出現(xiàn)的雜質(zhì)按照相對(duì)保留時(shí)間列出檢驗(yàn)結(jié)果，以便于樣品之間雜質(zhì)水平的橋接。提供的樣品檢驗(yàn)信息中應(yīng)明確給出雜質(zhì)的具體檢測(cè)數(shù)據(jù)。

    對(duì)于樣品中實(shí)測(cè)值較高的雜質(zhì)，應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性分析，并且在申報(bào)資料的藥學(xué)及藥理毒理部分中同時(shí)分別提交雜質(zhì)限度擬定的安全性分析資料，包括安全限度的計(jì)算方式及確定依據(jù)。臨床研究樣品的雜質(zhì)水平不得超出動(dòng)物安全性試驗(yàn)數(shù)據(jù)所支持的相應(yīng)的雜質(zhì)水平。

四、關(guān)于致突變雜質(zhì)（*）研究

    共性問(wèn)題：未進(jìn)行致突變雜質(zhì)分析，或者對(duì)于潛在的致突變雜質(zhì)僅憑經(jīng)驗(yàn)簡(jiǎn)單分析和界定為不具有致突變性。僅說(shuō)明致突變雜質(zhì)含量符合要求，未提供具體的分析方法以及必要的方法學(xué)驗(yàn)證信息、檢測(cè)數(shù)據(jù)等。

    一般性要求：參照ICH M7指導(dǎo)原則對(duì)藥品（包含起始物料制備）中的相關(guān)工藝雜質(zhì)（例如起始物料、中間體、副產(chǎn)物）、降解產(chǎn)物和有毒有害試劑等的潛在致突變性進(jìn)行初步分析和研究。建議參照ICH M7采用（Q）SAR方法對(duì)結(jié)構(gòu)已知的全部雜質(zhì)進(jìn)行預(yù)測(cè)和篩查。對(duì)于ICH M7中1類、2類雜質(zhì)，應(yīng)結(jié)合臨床試驗(yàn)方案控制其不超過(guò)特定的可接受限度或者TTC值。臨床試驗(yàn)樣品中的致突變雜質(zhì)水平需符合要求，保證臨床試驗(yàn)階段受試者的安全。

    以表格的形式匯總提供潛在致突變雜質(zhì)研究分析信息、檢測(cè)結(jié)果或者相關(guān)的控制策略。同時(shí)，提供致突變雜質(zhì)檢測(cè)的分析方法以及必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料。

    （*注：《新藥I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)技術(shù)指南》中描述為“遺傳毒性雜質(zhì)”，本技術(shù)要求中根據(jù)ICH M7指導(dǎo)原則相關(guān)中文譯稿修訂描述為“致突變雜質(zhì)”（Mutagenic Impurities））

五、關(guān)于穩(wěn)定性試驗(yàn)

    共性問(wèn)題：提供的穩(wěn)定性試驗(yàn)信息非常有限，不足以支持藥品質(zhì)量在計(jì)劃的臨床試驗(yàn)研究期間符合要求。對(duì)于注射劑以及一些具有特殊使用要求的制劑，未提供臨床配伍穩(wěn)定性的研究資料。

    一般性要求：參照《新藥I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)技術(shù)指南》相關(guān)要求開(kāi)展藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)并提供相關(guān)研究資料。應(yīng)提供至少1批代表性批次（例如安全性研究批次、臨床樣品制備地點(diǎn)制備的樣品）、以及支持性研究批次（例如開(kāi)發(fā)批次）的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)，同時(shí)提供后續(xù)的穩(wěn)定性試驗(yàn)研究方案；對(duì)于不穩(wěn)定的產(chǎn)品一般應(yīng)盡可能提供多批次樣品的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)。提供的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)以及后續(xù)的穩(wěn)定性試驗(yàn)方案應(yīng)能夠支持藥品質(zhì)量在計(jì)劃的臨床試驗(yàn)研究期間符合要求。另外，需明確臨床樣品擬定的貯藏條件。

    對(duì)于臨床試驗(yàn)中需要進(jìn)行配伍使用（例如注射劑）或者有特殊使用要求的制劑，一般應(yīng)提供相關(guān)配伍穩(wěn)定性試驗(yàn)或者使用中穩(wěn)定性試驗(yàn)的初步研究結(jié)果，試驗(yàn)中注意關(guān)注配伍過(guò)程中新產(chǎn)生雜質(zhì)的安全性以及注射劑不溶性微粒等情況。

六、關(guān)于安慰劑

    共性問(wèn)題：未說(shuō)明臨床試驗(yàn)中安慰劑的擬使用情況。

    一般性要求：參照《新藥I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)技術(shù)指南》中相關(guān)要求，如臨床試驗(yàn)方案中需使用安慰劑，應(yīng)提供安慰劑的生產(chǎn)廠、處方工藝信息（如適用）、質(zhì)量控制等研究資料。同時(shí)，安慰劑需進(jìn)行必要的穩(wěn)定性試驗(yàn)考察（如微生物限度、無(wú)菌）。

七、關(guān)于輔料和包材

    共性問(wèn)題：使用到全新的輔料和包材，但未提供相關(guān)的資料。

    一般性要求：參照《新藥I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)技術(shù)指南》中相關(guān)要求，I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)時(shí)，對(duì)于國(guó)內(nèi)外制劑中尚未使用過(guò)的全新輔料，以及新材料、新結(jié)構(gòu)、新用途的包材，需按照相關(guān)文件要求進(jìn)行關(guān)聯(lián)申報(bào)或者將輔料、包材的研究資料隨制劑一并提交。

    上述問(wèn)題為創(chuàng)新藥I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)中藥學(xué)常見(jiàn)問(wèn)題，建議申請(qǐng)人在研發(fā)和申報(bào)注冊(cè)過(guò)程中予以關(guān)注。此外，根據(jù)國(guó)家局50號(hào)公告，申報(bào)I期臨床試驗(yàn)之前需進(jìn)行pre-IND溝通交流，在此也建議申請(qǐng)人，如果新藥研制過(guò)程中存在與上述安全性內(nèi)容相關(guān)的問(wèn)題或者疑問(wèn)，可充分利用pre-IND溝通交流平臺(tái)，提前與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行針對(duì)性的溝通交流。

參考文獻(xiàn)：

（1）《國(guó)家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于調(diào)整藥物臨床試驗(yàn)審評(píng)審批程序的公告》（2018年第50號(hào)）；

（2）《藥物研發(fā)與技術(shù)審評(píng)溝通交流管理辦法》（2018年第74號(hào)）；

（3）《新藥I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)技術(shù)指南》及《化學(xué)藥品I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)藥學(xué)研究信息匯總表》（國(guó)家局2018年第16號(hào)）；

（4）創(chuàng)新藥藥學(xué)研究的階段性考慮，張寧，王亞敏，陳震，《中國(guó)藥學(xué)雜志》（2014年9月第49卷第17期）；

（5）Guideline on the requirements for the chemical and pharmaceutical quality documentation concerning investigational medicinal products in clinical trials.（EMA）

（6）Guidance for Industry Content and Format of Investigational New Drug Applications (INDs) for Phase 1 Studies of Drugs, Including Well-Characterized, Therapeutic, Biotechnology-derived Products.（FDA）

（7）Formal Meetings Between FDA and ANDA Applicants of Complex Products Under GDUFA Guidance for Industry. （FDA）

（8）ICH Q3A（R2）-Impurities in new drug substances.

（9）ICH Q3B（R2）-Impurities in new drug Products.

（10）ICH M7（R1）-Assessment and control of DNA reactive（mutagenic）impurities in pharmaceuticals to limit potential carcinogenic risk.

化學(xué)藥品Ⅰ期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)藥學(xué)研究

信息匯總表（修訂版）

1.基本信息

2.原料藥信息

3.制劑信息

附1-1

原料藥批分析數(shù)據(jù)

附1-2

制劑批分析數(shù)據(jù)

*如研究進(jìn)程中，處方工藝發(fā)生變更，請(qǐng)依次編號(hào)，表格中填寫(xiě)編號(hào)，表格下方列明各編號(hào)代表的具體處方工藝

*對(duì)于有關(guān)物質(zhì)數(shù)據(jù)的提供，已鑒定結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)按單個(gè)已知雜質(zhì)分別列出檢測(cè)結(jié)果，未鑒定結(jié)構(gòu)但固定出現(xiàn)的雜質(zhì)按相對(duì)保留時(shí)間分別列出檢測(cè)結(jié)果。

* 對(duì)于復(fù)雜原料藥，需列出主要生產(chǎn)設(shè)備。

請(qǐng)對(duì)臨床批樣品予以標(biāo)注。

附1-3

雜質(zhì)譜分析

以表格形式列出已鑒定的雜質(zhì)結(jié)構(gòu)，說(shuō)明其來(lái)源及相對(duì)保留時(shí)間，并結(jié)合工藝說(shuō)明是否存在潛在的致突變雜質(zhì)。

對(duì)于潛在的致突變雜質(zhì)，應(yīng)提供初步的控制策略。

 參考資料

[1]國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布《化學(xué)藥品創(chuàng)新藥I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)藥學(xué)共性問(wèn)題相關(guān)技術(shù)要求》和《化學(xué)藥品I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)藥學(xué)研究信息匯總表（修訂版）》的通告（2020年第40號(hào)）http://www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=44d5efa0f1ba5fd7