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最近，四川大學劉波教授課題組取得新突破，以發(fā)散式策略完成了8個烏藥烷倍半萜二聚體天然產物的全合成研究（圖1，Nat. Commun. 2019, 10, 1892），該工作一經發(fā)表即被Nat. Commun.選為亮點工作，這是該課題組對于烏藥烷倍半萜二聚體的第二代合成。

圖1 烏藥烷倍半萜的發(fā)散式全合成

劉波教授課題組簡介

劉波教授課題組研究興趣主要以萜類為主的多環(huán)復雜天然產物為合成目標，借助仿生合成策略，注重結合串聯(lián)反應和一鍋多組分反應，開展目標分子的高效全合成和相關合成方法學研究工作。承擔了國家自然科學基金（重點項目、面上項目、優(yōu)秀青年基金）、科技部“973”計劃、教育部新世紀優(yōu)秀人才支持計劃等多個項目的研究工作。

劉波教授簡介

劉波，四川大學化學學院教授，國家優(yōu)秀青年基金獲得者。1998年畢業(yè)于西南師范大學，獲理學學士學位。2001年在中科院成都有機化學研究所獲理學碩士學位，師從馮小明研究員與蔣耀忠研究員。2004年于中科院上海有機化學研究所獲理學博士學位，師從周維善研究員。2004年9月-2007年3月，在美國德克薩斯大學西南醫(yī)學中心從事博士后研究，主要從事過渡金屬催化的反應研究及天然產物全合成，導師為Prof. Jef K. De Brabander。2007年6月至今，就職于四川大學化學學院。

劉波教授在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Org. Lett., Chem. Commun., Eur. J. Chem.等專業(yè)期刊上發(fā)表SCI論文60多篇。一些研究成果被評選為Org. Lett.和J. Am. Chem. Soc.的most read articles，被收錄進入化學專業(yè)網站Organic Chemistry Highlights，被化學博客brsmbog. com和chemblogs. net以及專業(yè)評述性雜志Synfacts收錄和正面評價。劉波教授獲得主要獎項包括：教育部新世紀優(yōu)秀人才支持計劃（2009）、國家自然科學基金委優(yōu)秀青年基金（2013）、Thieme Chemistry Journal Award（2014）、ACP Lectureship Awards to Japan & Malaysia（2014）、ACP Lectureship Awards to Taiwan（2015）、中國化學會維善天然產物合成獎（2015）、ACP Lectureship Awards to Singapore（2016）等。

前沿科研成果

烏藥烷倍半萜二聚體天然產物的發(fā)散式全合成

劉波教授課題組對烏藥烷倍半萜類天然產物的合成研究始于2008年（圖2），在開始的幾年集中于烏藥烷倍半萜單體的合成研究，之后轉向[4+2]型二聚體的全合成研究，經過多年努力，取得了一系列成果：（1）2011年，實現(xiàn)了烏藥烷倍半萜單體的合成（Org. Lett. 2011, 13, 5406）；（2）2013年，利用仿生模擬的途徑首次完成烏藥烷二倍半萜天然產物bolivianine和isobilivinine的高效全合成（J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 9291; Chem. Eur. J. 2014, 20, 2613; CCL 2017, 28, 113）；（3）2015年，發(fā)展了一種銠催化分子內環(huán)丙烷化反應構建了烏藥烷3/5/6并環(huán)骨架，為快速合成這類天然產物打下良好基礎（CC 2015, 51, 6179）；（4）2017年，首次實現(xiàn)烏藥烷倍半萜二聚體天然產物shizukol D和sarglabolide J全合成（Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 637）；（5）今年進一步在17年工作的基礎之上，實現(xiàn)了烏藥烷倍半萜二聚體的發(fā)散式全合成（Nat. Commun., 2019, 10, 1892）。、

圖2 劉波教授課題組烏藥烷天然產物單體及其二聚體的合成研究進程

其中，對于[4+2]型烏藥烷倍半萜二聚體，可以根據B環(huán)上取代基的不同，分為type 1、type 2和type 3型（如圖3所示）。其中劉波教授課題組完成了type 2型天然產物Shizukaol D和Sargradrolide J的全合成工作（Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 637），彭小水課題組實現(xiàn)了type 1型天然產物Shizukaol A和type 2型天然產物Shizukaol E的全合成（Nature Commun., 2018, 9, 4040）。然而對于type 3型天然產物的全合成目前還未有成功報道的例子，考慮到這類天然產物也具有多種優(yōu)良的生物活性，且從結構上看type 3與type 1和type 2具有相似性，因此，劉波教授課題組設想能否從type 1型天然產物出發(fā)，通過幾步衍生化步驟來實現(xiàn)type 2和type 3型天然產物的構建，但不幸的是，在type 1型天然產物中B環(huán)進行直接官能團化反應得到的是不需要的非對映異構體。因此，發(fā)展一種通用的策略來實現(xiàn)上述三種類型的烏藥烷倍半萜二聚體天然產物的構建將具有重要意義。之后，他們經過大量細致研究發(fā)現(xiàn)，吡啶促進地原位生成的二烯前體可以實現(xiàn)type 3型天然產物骨架的構建，進而合成了多個活性烏藥烷型倍半萜二聚體天然產物。、

圖3 三類烏藥烷[4+2]型二聚體結構及其相關的生源合成途徑

考慮到呋喃二烯不穩(wěn)定且難以分離，劉波教授課題組在之前合成type 2型的天然產物中利用了酸介導原位生成二烯的策略來實現(xiàn)這類天然產物的合成（圖4）。然而，他們發(fā)現(xiàn)，對于偕二雙取代的type 1型天然產物，在利用酸促進下會發(fā)生exo/endo的環(huán)異構化過程，例如在酸條件下可以實現(xiàn)bolivianine到isobolivianine的轉化。因此，他們設想，是否可以發(fā)展一種通用的堿促進的策略來實現(xiàn)上述三種類型的烏藥烷倍半萜[4+2]型天然產物的構建。在經過對type 3型天然產物的結構研究后，他們發(fā)現(xiàn)，可以選取sarglabolide I作為共同的天然產物中間體，來實現(xiàn)對其他type 3型天然產物的發(fā)散性合成。需要指出的是，在堿實現(xiàn)的[4+2]反應的策略中，二烯前體的制備要比之前酸促進的環(huán)加成反應的步驟要更短（12步 vs 17步）。

圖4 從酸促進Diels-Alder反應到目前策略的演化進展

對于雙烯前體的合成，劉波教授課題組以商業(yè)可得的手性試劑(+)-馬鞭烯酮為起始原料（圖5），經過SeO2氧化、BF3OEt2催化開環(huán)，然后在CAN存在下，與3a發(fā)生氧化性[3+2]環(huán)加成構建呋喃環(huán)，再經烯丙位氧化，進一步轉化為腙，然后通過改進課題組自己發(fā)展的銠催化分子內環(huán)丙烷化反應（Chem. Commun. 2015, 51, 6179）構建出3/5/6骨架結構，最后再經烯丙位氧化、酯化和NaBH4還原等轉化，可得到雙烯體前體7。

圖5 呋喃雙烯前體的合成

另外，對于親雙烯體的合成，課題組從以已知的中間體8出發(fā)，嘗試在C4位上構建立體化學正確的羥基中間體化合物，然而他們嘗試了多種策略都未能成功。例如，化合物8在鋨催化的雙羥化反應或者Sharpless不對稱雙羥化條件下，得到的是立體化學相反的產物，而在prévost反式雙羥化條件下，反應得到的是烯丙基化合物或者混合物（圖6）。

圖6 親雙烯體的合成嘗試

最后，他們發(fā)現(xiàn)，化合物8經臭氧斷裂反應，在后處理時不加入任何的還原劑，可以得到目標化合物14為主產物，此時會伴隨著少量的差向異構化副產物15的生成，接著他們嘗試利用大位阻的乙烯基金屬試劑實現(xiàn)酮羰基加成的同時抑制C5的異構化，結果得到的都是異構化的副產物15（圖7）。之后，他們發(fā)現(xiàn)利用小位阻的乙烯基鋰作為親核試劑，可以實現(xiàn)對化合物14加成，在得到目標產物16的同時能抑制異構化過程。研究表明，該反應的溫度對實驗結果影響明顯。所得烯基化產物經過臭氧化斷裂為醛，接著還原即可得到化合物9，然后脫保護、aldol縮合合成內酯前體，最后再經aldol縮合等幾步轉化，合成了親雙烯體片段18。

圖7 親雙烯體18的合成

他們將得到呋喃雙烯前體7在吡啶條件下，原位生成呋喃雙烯化合物19，并與親雙烯體18在加熱條件發(fā)能夠順利發(fā)生[4+2]環(huán)加成反應，該反應實現(xiàn)了良好的面選擇性、區(qū)域選擇性和endo型選擇性（圖8）。需要指出的是，他們能夠通過仔細地調控反應溫度得到了最優(yōu)的產率。另外，化合物7在原位生成呋喃二烯中間體時，會伴隨著Cope重排副反應的發(fā)生。

圖8 關鍵的HOMO-活化的Diels-Alder反應優(yōu)化

所得的[4+2]中間體21，可以經脫除乙二醇保護、酯基還原和呋喃氧化開環(huán)后得到可后續(xù)衍生的共同天然產物中間體sarglabolide I。而sarglabolide I經選擇性的酯化后可分別生成天然產物multistalide B和shizukaol C（圖9）。

圖9 烏藥烷倍半萜二聚體sarglabolide I、multistalide B和shizukaol C的全合成

此外，天然產物sarglabolide I可與26經選擇性酯化，生成的27再脫硅基保護生成shizukaol I。另外，27也可以進一步與29選擇性酯化，之后也經過脫硅基保護生成chlorajaponilide C，之前生物活性研究表明，該天然產物具有優(yōu)異的抗瘧疾活性，IC50達到1.1 nM，細胞毒性研究顯示，該化合物具有高的選擇性因子（SI=4900），這些結果說明該化合物是潛在的抗瘧疾候選藥物分子（圖10）。

圖10 烏藥烷倍半萜二聚體shizukaol I和chlorajaponilide C的全合成

另外，劉波教授課題組也利用呋喃二烯前體7在吡啶作用下，分別與親雙烯體chloranthalactone A 34和32發(fā)生[4+2]型環(huán)加成反應，生成的產物經幾步衍生化最終成功實現(xiàn)了在堿性條件下合成type 1型天然產物shizukaol A和type 2型天然產物shizukaol D和sarcandrolide J（圖11）。

圖11 烏藥烷倍半萜二聚體shizukaol A、shizukaol D 和sarcandrolide J的全合成

總結：

劉波教授課題組在該工作中發(fā)展了一種有效且通用的策略來實現(xiàn)三類烏藥烷倍半萜二聚體的合成，其中關鍵的堿促進的分子間Diels-Alder環(huán)加成反應具有良好的面選擇性、區(qū)域選擇性和endo型選擇性，他們并以此為基礎成功地實現(xiàn)了8個烏藥烷倍半萜二聚體的發(fā)散式全合成。該工作毫無疑問將大大有利于后續(xù)對上述這些烏藥烷二聚體天然產物生物活性的進一步研究。

圖12 烏藥烷倍半萜二聚體的發(fā)散式全合成

這一成果近期發(fā)表在Nature Communication上（Nat. Commun., 2019, 10, 1892）。該論文作者為：Biao Du, Zhengsong Huang, Xiao Wang, Ting Chen, Guo Shen, Shaomin Fu & Bo Liu*。上述研究工作得到國家自然科學基金委的大力支持。

參考資料

[1]微信公眾號CBG資訊（ID：BeanGoNews），【人物與科研】四川大學化學學院劉波教授課題組：烏藥烷倍半萜二聚體天然產物的發(fā)散式全合成