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酮和醛作為常見的羰基化合物在有機合成轉(zhuǎn)化中占有重要的位置。二者之間的反應(yīng)通常發(fā)生在酮羰基或者羰基α位（圖1a），例如經(jīng)典的pinacol偶聯(lián)或者aldol縮合反應(yīng)。近些年發(fā)展起來的過渡金屬催化C-H鍵活化策略為很多傳統(tǒng)有機化合物開辟了新的反應(yīng)位點，然而酮的芳基C-H鍵位點與醛的反應(yīng)仍存在下述挑戰(zhàn)：（1）與含氮官能團相比，酮羰基輔助過渡金屬實現(xiàn)芳基C-H 鍵活化的能力較弱；（2）C-H鍵活化后生成的碳-過渡金屬鍵(C-TM)的親核性較弱，對醛親核加成困難；（3）酮α位活潑C-H鍵容易和醛發(fā)生aldol縮合等副反應(yīng)。

中科院化學(xué)所王從洋課題組一直致力于發(fā)展新型錳催化體系以直面合成化學(xué)中的挑戰(zhàn)（Acc. Chem. Res. 2018, 51，816-827）。在前期工作中，他們利用錳催化改變了酮和亞胺的傳統(tǒng)Mannich反應(yīng)路徑，實現(xiàn)了酮芳基C-H鍵對亞胺的選擇性加成/環(huán)化反應(yīng)（Nat. Commun. 2017, 8, 1169）。最近，該課題組進一步利用錳催化促進酮芳基C-H鍵活化和C=O鍵斷裂，實現(xiàn)了酮與醛的[3+2]脫氧環(huán)化反應(yīng)，合成了一系列苯并異呋喃化合物及其衍生物（圖1b）。

圖1酮與醛反應(yīng)的常規(guī)模式和錳催化新模式

作者首先對反應(yīng)條件進行了考察，確定了以MnBr(CO)5（10 mol%）為催化劑， BPh3（1.0 當(dāng)量）為添加劑，DME為溶劑的最佳反應(yīng)條件。在該反應(yīng)條件下，作者考察了底物的適用范圍（圖2）。雙芳基酮（3a-j）以及吸電子基團取代的芳基叔丁基酮（3k-3m）與具有不同電子和位阻效應(yīng)的芳醛（3a-i）反應(yīng)均能以良好的產(chǎn)率生成相應(yīng)的苯并異呋喃產(chǎn)物。中性或者給電子基團取代的芳基叔丁基酮（4a-g）、芳基二級/一級烷基酮（4h-j）和醛反應(yīng)生成的烷基取代苯并異呋喃產(chǎn)物在空氣中不穩(wěn)定，作者通過引入后續(xù)的氧化過程，合成了一系列穩(wěn)定的鄰苯二酮化合物。需要指出的是，酮導(dǎo)向的鄰位C-H鍵?；磻?yīng)仍未見報道。脂肪醛也可以很好的參與該反應(yīng)生成相應(yīng)的苯并異呋喃產(chǎn)物（圖3，3n-p），后續(xù)的D-A環(huán)加成/脫水反應(yīng)或者氧化反應(yīng)可分別得到萘類化合物（5a）和鄰苯二酮類化合物（4k, 4l）。

圖2底物范圍

圖3脂肪醛的反應(yīng)

作者對反應(yīng)機理進行了深入的研究，在此基礎(chǔ)上提出了可能的錳催化機制（圖4）。MnBr(CO)5和BPh3發(fā)生轉(zhuǎn)金屬過程生成PhMn(CO)5中間體，其和二苯甲酮1a進行配體交換/C-H鍵活化生成錳雜五元環(huán)Mn-I。經(jīng)BPh2X (X= Ph, Br, OH)活化的苯甲醛2a插入Mn-I中的C-Mn鍵生成錳雜七元環(huán)Mn-II，接著發(fā)生分子內(nèi)親核環(huán)化得到Mn-III，其中苯基從硼轉(zhuǎn)移到錳中心并與酮1a進行配體交換生成Mn-IV和環(huán)化中間體6。Mn-IV發(fā)生分子內(nèi)C-H鍵活化再生Mn-I從而進入下一輪催化循環(huán)。環(huán)化中間體6芳構(gòu)化得到最終產(chǎn)物3a。BPh3在該反應(yīng)中發(fā)揮著多重作用，既作為轉(zhuǎn)金屬試劑促進酮的C-H鍵活化，又作為路易斯酸促進醛的插入過程。

圖4推測的反應(yīng)機理

該研究利用錳催化開發(fā)了酮醛反應(yīng)的新位點，實現(xiàn)了首例酮與醛的[3+2]脫氧環(huán)化反應(yīng)，從簡單易得的原料合成了一系列苯并異呋喃和鄰苯二酮衍生物，這些骨架廣泛存在于天然產(chǎn)物和生物活性分子中，同時也是有機合成的重要轉(zhuǎn)換中間體。該工作以communication的形式發(fā)表在 CCS Chemistry，并在“Just Published”欄目上線，第一作者是博士生劉婷。

參考資料

[1]微信公眾號CCSChemistry（ID：CCSChemistry），解鎖酮醛反應(yīng)新技能！只因這個[3+2]脫氧環(huán)化有點“錳”

[2]Manganese-Catalyzed Deoxygenative [3+2] Annulations of Ketones and Aldehydes via C–H Activation,Ting Liu, Yuanyuan Hu, Yunhui Yang, and Congyang Wang,https://doi.org/10.31635/ccschem.020.20200020