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該文首次報(bào)道了一種從放線菌C.acidiphila發(fā)現(xiàn)的新型二萜合成酶CaCS，并深入研究了它的酶產(chǎn)物化合物1–3。通過詳盡的同位素標(biāo)記實(shí)驗(yàn)，科研團(tuán)隊(duì)確證了1–3的生物合成途徑，并得到了它們的絕對構(gòu)型。另外，一個(gè)雙鍵被還原的底物類似物被合成出來并成功的運(yùn)用在該酶表達(dá)，表達(dá)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)得到確證并進(jìn)一步佐證了前述生源合成途徑的正確。因?yàn)榈孜镱愃莆镉锌赡茉诿钢信c天然底物有不同的構(gòu)象，所以化合物4–6也通過同位素標(biāo)記實(shí)驗(yàn)確證了其絕對構(gòu)型和環(huán)化機(jī)理。它們的結(jié)構(gòu)證明，這些化合物在酶中并未出現(xiàn)化合物構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的其他情況。化合物4–6與一些已知的海洋天然產(chǎn)物非常相似，這些結(jié)構(gòu)的探索對這些骨架的化學(xué)問題也有了更深入的理解。（圖1--圖4）。

圖1：經(jīng)酶CaCS孵育產(chǎn)物的總離子流圖 

圖2：在二萜合成酶（CaCS）的作用下，GGPP形成新型二萜分子1–3的環(huán)化過程。

圖3：13C-NMR 譜圖， A) 1, B) 2, C) 3, and D) (1-13C)GGPP 與CaCS孵育的同位素標(biāo)記實(shí)驗(yàn)結(jié)果。圓圈代表13C標(biāo)記。

圖4： 化合物1的C1到C11的1,3氫遷移機(jī)理探究。

　　上海藥物所和德國波恩大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)博士研究生李耿為文章的第一作者，藥物所導(dǎo)師郭躍偉研究員和德國波恩大學(xué)的Dickschat教授為共同通訊作者。該工作得到國家自然科學(xué)基金重大項(xiàng)目、重點(diǎn)國際合作項(xiàng)目、科技部“重大新藥創(chuàng)制”重大專項(xiàng)、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和CAS-DAAD博士聯(lián)合培養(yǎng)獎(jiǎng)學(xué)金項(xiàng)目的支持。

參考資料

[1] 中國科學(xué)院上海藥物研究所 ,上海藥物所郭躍偉課題組二萜生物合成研究取得最新進(jìn)展

[2] Geng Li ,Yue-Wei Guo ,Jeroen Sidney Dickscha. Diterpene Biosynthesis in Catenulispora acidiphila: On the Mechanism of Catenul‐14‐en‐6‐ol Synthase. 

 Angew. Chem. Int. Ed. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ange.202014180