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有機(jī)硅化合物由于其獨(dú)特的物理化學(xué)性質(zhì)，被廣泛應(yīng)用于有機(jī)光電材料、聚合物、藥物以及農(nóng)用化學(xué)品領(lǐng)域。由于以硅為中心的自由基具有獨(dú)特的反應(yīng)性及選擇性，近年來硅基自由基引發(fā)的烯烴1,2-硅基官能團(tuán)化反應(yīng)受到廣泛的關(guān)注。雖然已經(jīng)取得了一定的研究進(jìn)展，但由于原位生成的烷基自由基物種的立體化學(xué)難以控制，因而不對稱催化的烯烴1,2-硅基官能團(tuán)化反應(yīng)至今鮮有報道。

近年來，Buchwald和劉國生等課題組發(fā)展了一系列銅/手性雙齒噁唑啉（BOX）配體催化的策略實(shí)現(xiàn)非活性烯烴的自由基不對稱雙官能團(tuán)化反應(yīng)。與此同時，劉心元課題組也一直致力于銅/手性磷酸組成的陰離子對催化體系實(shí)現(xiàn)不對稱轉(zhuǎn)化的研究。但這些不對稱轉(zhuǎn)化需要由還原氧化性的自由基前體引發(fā)，而大部分自由基前體需要通過繁瑣的方法預(yù)先制備。本研究中，劉心元課題組采用易得的還原性硅烷作為自由基前體，通過外加商品化的氧化劑，在銅/手性磷酸組成的金屬手性陰離子對催化體系下實(shí)現(xiàn)了烯烴的自由基不對稱1，2-硅基官能團(tuán)化反應(yīng)（圖1）。

圖1 Cu/CPA催化非活性烯烴的自由基不對稱1,2-胺硅烷基化反應(yīng)

首先，作者以底物1a為模板底物，以三（三甲基硅基）硅烷2為硅自由基前體進(jìn)行條件篩選，在乙二醇二甲醚(DME)溶劑中以15 mol%的CuTc和15 mol%的手性磷酸分子CPA為催化劑，過氧化雙月桂酰（LPO）為氧化劑，0 oC條件下反應(yīng)24小時。作者對不同骨架結(jié)構(gòu)與取代基的手性磷酸催化劑進(jìn)行考察，發(fā)現(xiàn) (R)-A2可以取得較好的反應(yīng)結(jié)果，以55%的收率及79%的對映選擇性得到目標(biāo)產(chǎn)物3A。隨后，作者通過篩選一系列的商品化的過氧化物、銅鹽、催化劑當(dāng)量以及溶劑，均未能得到更好的結(jié)果。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報道，含質(zhì)子化合物能夠和手性磷酸形成氫鍵，可能提高反應(yīng)的對映選擇性。于是作者進(jìn)一步篩選了醇及其衍生物的添加劑及催化劑的用量，最終得到最佳的反應(yīng)條件：以5 mol%的CuTc和15 mol%的(R)-A2作為催化劑，2.0當(dāng)量的過氧化雙月桂酰為氧化劑，乙二醇二甲醚作為溶劑，2.0當(dāng)量的原甲酸三甲酯作為添加劑，0 oC條件下反應(yīng)72h，以54%的收率及93%的對映選擇性得到目標(biāo)產(chǎn)物3A（表1）。

表1反應(yīng)條件篩選 

在最佳反應(yīng)條件下，他們考察了構(gòu)建手性含硅吡咯烷的底物適用范圍（圖2）。首先，骨架中含三元至七元環(huán)的烯基脲底物均可以以中等到較好的收率和高對映選擇性得到目標(biāo)產(chǎn)物（3B-3F）；研究發(fā)現(xiàn)，取代基在芳環(huán)上的位置和電子性質(zhì)對反應(yīng)效率和立體選擇性影響不大，烯基芳基上無論是吸電子還是給電子取代的基團(tuán)，均不會對對映選擇性控制造成明顯影響（3G-3N）；另外，脂肪鏈底物1o在該最優(yōu)條件下也可以順利的參與反應(yīng)；但是其他的硅自由基前體不能適用于該反應(yīng)體系。

圖2 Cu/CPA催化下的非活性烯烴的自由基不對稱1,2-胺-硅烷基化反應(yīng)的底物拓展

作者進(jìn)一步考察了2-烯丙基苯胺類型的底物對反應(yīng)的影響，以底物1p為模板底物，通過一系列條件優(yōu)化，最終得到最佳的反應(yīng)條件：以5 mol%的CuTc和15 mol%的CPA (R)-A1作為催化劑，2.0當(dāng)量的過氧化雙月桂酰為氧化劑，乙二醇二甲醚作為溶劑，1.0當(dāng)量的對羥基苯甲酸甲酯或三甲基乙酸酐作為添加劑，0 oC條件下反應(yīng)96h，以71%的收率及87%的對映選擇性得到目標(biāo)產(chǎn)物3P。在最優(yōu)條件下，主鏈內(nèi)苯環(huán)的不同位置上具有吸電子基團(tuán)和給電子基團(tuán)取代的底物均能夠以中等至良好的收率和高對映選擇性得到吲哚啉類產(chǎn)物（3Q-3U）；與此同時，在改進(jìn)的反應(yīng)條件下，2-乙烯基芐胺衍生物也能夠適用于該反應(yīng)體系得到異吲哚啉類產(chǎn)物3V（圖3）。

圖3 自由基不對稱1,2-胺-硅烷基化反應(yīng)構(gòu)建吲哚啉異吲哚啉類衍生物

為了展示該1,2-胺硅烷基化反應(yīng)的實(shí)用性，作者對部分產(chǎn)物進(jìn)一步衍生化。產(chǎn)物3C在30%的 H2O2 作用下能夠進(jìn)一步的氧化得到手性保持的羥基吡咯烷4（圖4）。

圖4 產(chǎn)物的衍生化實(shí)驗(yàn)

隨后，為了系統(tǒng)地研究反應(yīng)機(jī)理，他們進(jìn)行了相應(yīng)的控制實(shí)驗(yàn)（圖5）。首先，在反應(yīng)中分別加入自由基抑制劑2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物（TEMPO）和苯醌（BQ），反應(yīng)完全抑制，并且通過GC-MS檢測到TEMPO捕獲的硅自由基和氧化劑裂解的烷基自由基副產(chǎn)物；另外，在不加CuTc或 (R)-A2條件下，均無相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物生成，Cu(I)和CPA是引發(fā)該反應(yīng)的必備因素；在稍更改的反應(yīng)條件下，分離到少量的消除產(chǎn)物3D’，表明反應(yīng)可能涉及碳正離子機(jī)理；另外，在不加CuTc條件下反應(yīng)產(chǎn)物接近于消旋，由此推斷Cu鹽在反應(yīng)的對映選擇性控制中起關(guān)鍵的作用。

圖5 機(jī)理研究

作者根據(jù)上述研究，提出可能的機(jī)理：首先Cu(I)與CPA活化過氧化物，過氧化物通過裂解隨后脫去CO2得到高活性的烷基自由基。同時生成關(guān)鍵的手性二價銅物種A，烷基自由基攫取硅烷的氫，形成硅自由基，隨后進(jìn)攻烯烴形成烷基自由基中間體B，B與二價銅物種A發(fā)生單電子氧化形成碳正離子中間體C。β-位的硅基能夠穩(wěn)定碳正離子C。最后，通過氫鍵及離子對的相互作用，中間體C形成C-N鍵得到具有良好對映選擇性的目標(biāo)產(chǎn)物3（圖6）。

圖6 反應(yīng)的可能機(jī)理

相關(guān)成果近期在線發(fā)表于Science China Chemistry.曾陽和劉曉冬為文章的共同第一作者，劉心元教授為通訊作者，李忠良和顧強(qiáng)帥博士為共同通訊作者。

通訊作者簡介

劉心元  

南方科技大學(xué)教授，博士生導(dǎo)師，國家自然科學(xué)基金優(yōu)青基金、教育部青年長江學(xué)者獲得者。2001年在安徽師范大學(xué)化學(xué)系獲學(xué)士學(xué)位，2004年在中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所與安徽師范大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)獲碩士學(xué)位，師從王紹武教授和朱仕正研究員；2010年在香港大學(xué)獲哲學(xué)博士學(xué)位，師從支志明院士。2010年4月至2012年9月先后在香港大學(xué)和美國The Scripps Research Institute從事博士后研究。2012年加入南方科技大學(xué)，任職副教授。2018年晉升為南方科技大學(xué)終身教授，主要研究領(lǐng)域?yàn)樽杂苫鶇⑴c的不對稱化學(xué)。

顧強(qiáng)帥  

南方科技大學(xué)研究助理教授，碩士生導(dǎo)師。2008年在中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)獲得學(xué)士學(xué)位，2013年在香港大學(xué)獲得哲學(xué)博士學(xué)位，師從楊丹教授。2013-2016年在香港大學(xué)從事博士后研究。2017年任南方科技大學(xué)前沿與交叉科學(xué)研究院研究助理教授，主要研究領(lǐng)域?yàn)樽杂苫粚ΨQ化學(xué)。

李忠良  

南方科技大學(xué)研究助理教授，碩士生導(dǎo)師。2009年在中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)獲得學(xué)士學(xué)位，2014年在香港大學(xué)獲得哲學(xué)博士學(xué)位，師從楊丹教授。2015年在南方科技大學(xué)從事博士后研究。2017年任南方科技大學(xué)前沿與交叉科學(xué)研究院研究助理教授，主要研究領(lǐng)域?yàn)樽杂苫w移與自由基不對稱化學(xué)。

劉心元教授課題組主頁：https://liuxy.chem.sustech.edu.cn/

參考資料

[1]微信公眾號中國科學(xué)化學(xué)（ID：SciChinaChem），南方科技大學(xué)劉心元課題組：銅和手性磷酸催化烯烴的不對稱自由基胺硅烷基化反應(yīng)

[2]Zeng Y, Liu XD, Guo XQ, Gu QS, Li ZL, Chang XY, Liu XY. Cu/chiral phosphoric acid-catalyzed radical-initiated asymmetric aminosilylation of alkene with hydrosilane. Sci. China Chem., 2019, 62(11): 1529-1536