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糖尿病是一種由于人體胰腺的胰島器官產(chǎn)生不了足夠的胰島素或者無(wú)法有效地利用所產(chǎn)生的胰島素而導(dǎo)致的慢性病。目前中國(guó)糖尿病患病人數(shù)位居世界第一且呈年輕化趨勢(shì)。胰島器官中分泌胰島素的β細(xì)胞功能下降和體內(nèi)胰島素缺乏是糖尿病的主要誘因，并常伴隨著具有胰高血糖素分泌功能的α細(xì)胞的失調(diào)。與胰島素降糖的作用相反，胰高血糖素能促進(jìn)糖原分解進(jìn)而升高血糖。目前糖尿病治療旨在通過(guò)體外補(bǔ)給胰島素和實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)血糖變化來(lái)輔助患者控制血糖水平。然而在治療過(guò)程中往往因?yàn)橐葝u素使用過(guò)量會(huì)誘發(fā)急性低血糖的癥狀，并伴隨致命風(fēng)險(xiǎn)，需要及時(shí)供給胰高血糖素來(lái)緩解，這就對(duì)基于胰島素的糖尿病治療的安全性帶來(lái)了極大挑戰(zhàn)。

近日，浙江大學(xué)藥學(xué)院顧臻教授團(tuán)隊(duì)在《美國(guó)科學(xué)院院刊（PNAS）》上發(fā)表了題為Dual self-regulated delivery of insulin and glucagon by a hybrid patch的研究論文，利用透皮微針貼片同時(shí)負(fù)載具有反調(diào)節(jié)作用的兩種血糖調(diào)節(jié)激素——胰島素和胰高血糖素，在小鼠模型上驗(yàn)證了其能隨血糖響應(yīng)進(jìn)而可控釋放的功效。第一作者為加州大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）生物工程系博士后研究員王則君博士。這一突破性研究模擬胰島中的α細(xì)胞和β細(xì)胞的功能，可根據(jù)血糖變化動(dòng)態(tài)調(diào)控兩種激素的釋放（高糖時(shí)促進(jìn)胰島素釋放；低糖時(shí)促進(jìn)胰高血糖素釋放），實(shí)現(xiàn)血糖水平的有效調(diào)節(jié)。該智能貼片有望改善患者在糖尿病治療過(guò)程中低血糖頻發(fā)的現(xiàn)狀。

葡萄糖雙響應(yīng)復(fù)合貼片示意圖（insulin：胰島素；glucagon：胰高血糖素；紅色微針陣列模塊裝載胰島素；藍(lán)色微針陣列模塊裝載胰高血糖素）

該復(fù)合微針貼片由葡萄糖正響應(yīng)的胰島素微針和葡萄糖逆響應(yīng)的胰高血糖素微針的雙模塊集成構(gòu)建，兩種模塊由相同的聚合物單體以不同的比例通過(guò)掩模介導(dǎo)的貫序式光聚合方法共聚于一張貼片。使用過(guò)程中，利用兩種蛋白質(zhì)激素等電點(diǎn)的差異，通過(guò)在不同血糖濃度下模塊電荷及體積的協(xié)同變化實(shí)現(xiàn)兩種激素的反向釋放調(diào)節(jié)。

復(fù)合微針貼片的熒光圖片（左），照片（右上）及掃描電鏡圖片（右下）

研究團(tuán)隊(duì)首次將兩種藥物的反向響應(yīng)釋放模塊集成在一張微針貼片上，并在I型糖尿病小鼠動(dòng)物模型中驗(yàn)證了該復(fù)合貼片的有效性。其中胰島素“治療”模塊負(fù)責(zé)控制高血糖，胰高血糖素“保護(hù)”模塊則在延遲進(jìn)食或胰島素過(guò)量等極端情境中最大限度減少低血糖的發(fā)生。

這一血糖響應(yīng)釋放與反向調(diào)控相結(jié)合的遞送策略避免了頻繁的血糖檢測(cè)和胰島素劑量調(diào)控的不便，也為糖尿病患者因個(gè)體差異和生活方式改變所帶來(lái)的低血糖隱患提供了雙重安全保障。該體系有望應(yīng)用于其他藥物的協(xié)同遞送，促進(jìn)便攜式藥物輸送體系的精準(zhǔn)調(diào)控。

參考資料

[1] 浙大藥學(xué)院顧臻教授團(tuán)隊(duì)研制血糖響應(yīng)智能胰島素/胰高血糖素復(fù)合貼片，http://www.zju.edu.cn/2020/1113/c32861a2216905/page.htm