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Angew VIP論文!中山大學(xué)毛宗萬(wàn)教授、譚彩萍副教授課題組在金屬配合物用作表觀遺傳調(diào)控劑方面取得重要進(jìn)展

來(lái)源:中山大學(xué)      2020-12-08
導(dǎo)讀:表觀遺傳修飾主要包括翻譯后組蛋白修飾、DNA修飾和RNA修飾,它們可以通過(guò)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄和染色質(zhì)結(jié)構(gòu)來(lái)影響基因表達(dá)。最新研究表明組蛋白和RNA去甲基酶有希望成為有效的抗腫瘤靶標(biāo)。表觀遺傳調(diào)節(jié)涉及到多種組蛋白、DNA和RNA修飾相關(guān)蛋白的協(xié)同作用,同時(shí)調(diào)控這些修飾有可能發(fā)揮協(xié)同抗癌作用。

然而,許多表觀遺傳調(diào)節(jié)蛋白尚無(wú)有效的抑制劑/激活劑,因此,發(fā)揮這些修飾的協(xié)同作用面臨巨大挑戰(zhàn)。最近研究發(fā)現(xiàn),干擾線粒體代謝和鐵穩(wěn)態(tài)是非常有前景的抗癌策略。線粒體代謝中的中間產(chǎn)物是組蛋白/DNA/RNA去甲基化酶的輔因子或天然的抑制劑;而鐵則是這些生物大分子Fe(II)/2-氧代戊二酸依賴性去甲基酶的活性中心。

近日,中山大學(xué)的毛宗萬(wàn)教授和譚彩萍副教授團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了偶聯(lián)臨床鐵螯合劑的線粒體靶向錸(I)配合物,以期達(dá)到同時(shí)破壞線粒體代謝和細(xì)胞內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)的目的(圖1A)。其中,DFX-Re3可以將細(xì)胞中的鐵重新定位到線粒體,并干擾線粒體代謝,包括與表觀遺傳修飾密切相關(guān)的關(guān)鍵代謝物(圖1B),并對(duì)三陰性乳腺癌表現(xiàn)出高選擇性殺傷效果。此外,鐵的重新定位導(dǎo)致Fe(II)/2-氧代戊二酸依賴性去甲基酶的下調(diào)。結(jié)果顯示,DFX-Re3可以同時(shí)提高DNA、RNA和組蛋白的甲基化水平,最終改變RNA聚合酶II的活性以及基因表達(dá)圖譜。機(jī)制研究表明DFX-Re3可以誘導(dǎo)細(xì)胞免疫原性凋亡,并在體內(nèi)表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性。該研究提供了一種通過(guò)干預(yù)線粒體代謝和鐵穩(wěn)態(tài)來(lái)調(diào)節(jié)癌癥表觀基因組的抗癌新策略。

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作用機(jī)制研究發(fā)現(xiàn),該設(shè)計(jì)具有以下幾個(gè)顯著優(yōu)勢(shì):

(1) DFX-Re3影響線粒體代謝中與表觀遺傳修飾相關(guān)的代謝物;

(2) DFX-Re3將細(xì)胞鐵富集于線粒體并誘導(dǎo)線粒體產(chǎn)生大量活性氧;

(3) DFX-Re3同時(shí)提高組蛋白、DNA和RNA的甲基化水平;

(4) DFX-Re3改變轉(zhuǎn)錄組,尤其是RNA聚合酶II的活性;

(5) DFX-Re3誘導(dǎo)細(xì)胞免疫原性凋亡并在體內(nèi)表現(xiàn)出很高的抗癌活性。

研究成果發(fā)表在化學(xué)頂級(jí)期刊《Angew. Chem. Int. Ed.》,并被評(píng)為VIP論文。題目為 “Recoding Cancer Epigenome by Intervening Metabolism and Iron Homeostasis with Mitochondria-Targeted Re(I) Complexes”, Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 18755-18762.

中山大學(xué)化學(xué)學(xué)院2017級(jí)博士研究生潘正銀為論文的第一作者,譚彩萍副教授、毛宗萬(wàn)教授為共同通訊作者。上述研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金(21778078, 91953117,21837006),教育部創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)(No.IRT-17R111),廣東省自然科學(xué)基金(2015A030306023)和中央高?;A(chǔ)研究經(jīng)費(fèi)等項(xiàng)目的資助。

參考資料

[1]中山大學(xué),毛宗萬(wàn)教授、譚彩萍副教授課題組在金屬配合物用作表觀遺傳調(diào)控劑方面取得重要進(jìn)展,研究成果在《Angew. Chem. Int. Ed.》發(fā)表

[2]https://doi.org/10.1002/anie.202008624



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