8x8ⅹ华人永久免费视颍,中文字幕高清在线中文字幕,高清无码午夜福利在线观看,精品国产人成亚洲区

然而，許多表觀遺傳調(diào)節(jié)蛋白尚無有效的抑制劑/激活劑，因此，發(fā)揮這些修飾的協(xié)同作用面臨巨大挑戰(zhàn)。最近研究發(fā)現(xiàn)，干擾線粒體代謝和鐵穩(wěn)態(tài)是非常有前景的抗癌策略。線粒體代謝中的中間產(chǎn)物是組蛋白/DNA/RNA去甲基化酶的輔因子或天然的抑制劑；而鐵則是這些生物大分子Fe(II)/2-氧代戊二酸依賴性去甲基酶的活性中心。

近日，中山大學的毛宗萬教授和譚彩萍副教授團隊設計了偶聯(lián)臨床鐵螯合劑的線粒體靶向錸(I)配合物，以期達到同時破壞線粒體代謝和細胞內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)的目的（圖1A）。其中，DFX-Re3可以將細胞中的鐵重新定位到線粒體，并干擾線粒體代謝，包括與表觀遺傳修飾密切相關的關鍵代謝物（圖1B），并對三陰性乳腺癌表現(xiàn)出高選擇性殺傷效果。此外，鐵的重新定位導致Fe(II)/2-氧代戊二酸依賴性去甲基酶的下調(diào)。結果顯示，DFX-Re3可以同時提高DNA、RNA和組蛋白的甲基化水平，最終改變RNA聚合酶II的活性以及基因表達圖譜。機制研究表明DFX-Re3可以誘導細胞免疫原性凋亡，并在體內(nèi)表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性。該研究提供了一種通過干預線粒體代謝和鐵穩(wěn)態(tài)來調(diào)節(jié)癌癥表觀基因組的抗癌新策略。

作用機制研究發(fā)現(xiàn)，該設計具有以下幾個顯著優(yōu)勢：

(1) DFX-Re3影響線粒體代謝中與表觀遺傳修飾相關的代謝物；

(2) DFX-Re3將細胞鐵富集于線粒體并誘導線粒體產(chǎn)生大量活性氧；

(3) DFX-Re3同時提高組蛋白、DNA和RNA的甲基化水平；

(4) DFX-Re3改變轉(zhuǎn)錄組，尤其是RNA聚合酶II的活性；

(5) DFX-Re3誘導細胞免疫原性凋亡并在體內(nèi)表現(xiàn)出很高的抗癌活性。

研究成果發(fā)表在化學頂級期刊《Angew. Chem. Int. Ed.》，并被評為VIP論文。題目為 “Recoding Cancer Epigenome by Intervening Metabolism and Iron Homeostasis with Mitochondria-Targeted Re(I) Complexes”, Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 18755-18762.

中山大學化學學院2017級博士研究生潘正銀為論文的第一作者，譚彩萍副教授、毛宗萬教授為共同通訊作者。上述研究工作得到了國家自然科學基金（21778078， 91953117，21837006），教育部創(chuàng)新團隊（No.IRT-17R111），廣東省自然科學基金(2015A030306023)和中央高?；A研究經(jīng)費等項目的資助。

參考資料

[1]中山大學，毛宗萬教授、譚彩萍副教授課題組在金屬配合物用作表觀遺傳調(diào)控劑方面取得重要進展，研究成果在《Angew. Chem. Int. Ed.》發(fā)表

[2]https://doi.org/10.1002/anie.202008624