研究目的:發(fā)展全新的合成方法,實(shí)現(xiàn)天然產(chǎn)物和藥物分子“優(yōu)勢(shì)骨架”α-亞甲基-g-丁內(nèi)酯(α-methylene-g-butyrolactone,MBL)的多樣性和可控性合成
α-亞甲基-g-丁內(nèi)酯(α-methylene-g-butyrolactone,MBL)是有機(jī)化合物中一種重要的結(jié)構(gòu)單元,廣泛存在于眾多活性天然產(chǎn)物以及藥物分子結(jié)構(gòu)中。作為一種Michael反應(yīng)受體,α-亞甲基-g-丁內(nèi)酯可與生物大分子通過(guò)1,4-共軛加成反應(yīng)形成共價(jià)鍵,進(jìn)而影響其生理功能,被視為一類具有共價(jià)結(jié)合模式的“藥效團(tuán)”。傳統(tǒng)構(gòu)建此類化合物的方法在產(chǎn)物結(jié)構(gòu)多樣性和化學(xué)、立體選擇性控制方面存在不足之處,因此發(fā)展新穎高效、精準(zhǔn)可控的合成方法解決此類化合物的多樣性合成問(wèn)題具有重要的研究和應(yīng)用價(jià)值。
圖1.含有α-亞甲基-g-丁內(nèi)酯結(jié)構(gòu)單元的一些重要天然產(chǎn)物和活性分子
研究階段一:dyotropic重排反應(yīng)的難點(diǎn)突破
唐葉峰課題組長(zhǎng)期致力于dyotropic重排反應(yīng)研究,并將其應(yīng)用于活性天然產(chǎn)物合成。2012年,該課題組報(bào)道了3,4-順式二取代- b-環(huán)丙內(nèi)酯dyotropic重排反應(yīng),并將其應(yīng)用于蒼耳烷倍半萜類天然產(chǎn)物全合成(Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 6984–6988)。在此基礎(chǔ)上,本項(xiàng)研究將該反應(yīng)擴(kuò)展到另一類更具挑戰(zhàn)性的底物,即α-亞甲基-b-環(huán)丙內(nèi)酯。此類底物的dyotropic重排反應(yīng)之前從未有人報(bào)道,主要是存在以下難點(diǎn):1)底物具有高環(huán)張力和高度官能團(tuán)化的特點(diǎn),易發(fā)生一些潛在的副反應(yīng),如?;鵆-O鍵或烷基C-O鍵斷裂開(kāi)環(huán)反應(yīng),Michael 加成反應(yīng)和脫CO2反應(yīng);2)該類底物構(gòu)象靈活,即使發(fā)生dyotropic重排反應(yīng),遷移基團(tuán)的化學(xué)選擇性(如氫遷移或碳遷移)較難控制,存在不確定性。
通過(guò)系統(tǒng)優(yōu)化反應(yīng)條件,唐葉峰課題組順利實(shí)現(xiàn)了α-亞甲基-b-環(huán)丙內(nèi)酯dyotropic重排反應(yīng)。研究表明,該反應(yīng)具有廣泛的底物適用性,可適用于不同取代類型的α-亞甲基-b-環(huán)丙內(nèi)酯。尤為重要的是,反應(yīng)中遷移基團(tuán)的遷移順序表現(xiàn)出一定的規(guī)律性(芳基>氫>烷基),因此反應(yīng)產(chǎn)物取代類型和立體化學(xué)可調(diào)可控。計(jì)算化學(xué)和實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明,該反應(yīng)很可能是通過(guò)協(xié)同異步的機(jī)理進(jìn)行。利用該方法,唐葉峰課題組完成了7種取代類型、超過(guò)90個(gè)α-亞甲基-g-丁內(nèi)酯的合成,包括一些天然產(chǎn)物、天然產(chǎn)物核心骨架以及生物探針?lè)肿?,充分展現(xiàn)了該方法的普適性和實(shí)用性。
圖2. α-亞甲基-b-環(huán)丙內(nèi)酯dyotropic重排反應(yīng)研究及應(yīng)用
研究階段二:化合物的活性篩選及作用機(jī)制研究
王戈林課題組對(duì)上述合成工作中獲得的化合物進(jìn)行了活性篩選。初步結(jié)果顯示,其中一些化合物對(duì)多種腫瘤細(xì)胞具有顯著的抑制活性。進(jìn)一步研究表明,該類化合物的抗腫瘤靶點(diǎn)和作用機(jī)制較為新穎,值得進(jìn)一步深入探索,相關(guān)工作目前正在進(jìn)行當(dāng)中。
以上研究于2020年12月22日由清華大學(xué)藥學(xué)院唐葉峰課題組與王戈林課題組合作在《德國(guó)應(yīng)用化學(xué)》(Angew. Chem. Int. Ed)上發(fā)表,論文標(biāo)題為“環(huán)張力驅(qū)動(dòng)的dyotropic重排反應(yīng):一種經(jīng)由擴(kuò)環(huán)方式構(gòu)建α-亞甲基-g-丁內(nèi)酯的通用方法”(Strain-Driven Dyotropic Rearrangement: A Unified Ring-Expansion Approach to α-Methylene-g-butyrolactones),該論文被期刊編輯選為“熱點(diǎn)論文(hot paper)”
該項(xiàng)研究工作化學(xué)合成部分主要由唐葉峰課題組博士生雷小強(qiáng)完成,生物活性數(shù)據(jù)由王戈林課題組博士生齊晨完成,唐葉峰教授和王戈林教授為共同通訊作者。該研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金,國(guó)家創(chuàng)新藥物重大科技計(jì)劃和佛山-清華創(chuàng)新專項(xiàng)基金的資助。
參考資料
[1] 最新研究成果 | 活性分子合成新方法| 唐葉峰課題組和王戈林課題組合作在天然產(chǎn)物和藥物分子“優(yōu)勢(shì)骨架”合成方面取得新進(jìn)展,http://www.sps.tsinghua.edu.cn/cn/news/achievement/2021/0105/708.html
[2] 論文鏈接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202013169
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