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▋資偉偉課題組JACS:基于雙功能氫鍵膦配體的氧烯丙基鈀反電子需求不對稱(3+2)環(huán)加成

 氧烯丙基正離子（Oxyallyl cations）是一類同時含有帶正電荷的烯丙基部分和帶負(fù)電荷的氧原子活性中間體，文獻報道其具有很強的親電性。在已報道研究工作中，相關(guān)環(huán)化反應(yīng)局限于富電子烯烴參與的(4+3)或(3+2)反應(yīng)，同時也僅實現(xiàn)了呋喃化合物參與的不對稱環(huán)加成反應(yīng)，而在改變氧烯丙基正離子的反應(yīng)性，使其具有親核性，實現(xiàn)缺電子烯烴參與的不對稱環(huán)加成反應(yīng)仍沒有得到解決（圖1）。

圖1：氧烯丙基正離子及相關(guān)物種的環(huán)加成反應(yīng)的背景介紹

        面對以上問題，資偉偉課題組設(shè)計了一類新穎的合成子亞甲基乙烯基亞乙基碳酸酯（VMCCs）,經(jīng)鈀催化脫羧產(chǎn)生氧烯丙基鈀中間體A，其中乙烯基的引入可以穩(wěn)定正離子,形成中間體B，增強其親核性，達到調(diào)節(jié)氧烯丙基反應(yīng)性的目的（圖1e）。為了驗證該極性反轉(zhuǎn)思路的可行性，他們首先通過DFT計算考察了各種氧烯丙基正離子物種基于福井函數(shù)的簡并雙描述符的性質(zhì)。他們發(fā)現(xiàn)取代基的確可以很大程度的改變氧烯丙基正離子的親電/親核屬性，尤其是對于圖1B中的物種B,他們發(fā)現(xiàn)通過引入金屬鈀后，氧烯丙基正離子的α-位碳由原來的高度親電性變成了中等親核性（圖2）。

圖2：氧烯丙基正離子相關(guān)物種的雙描述符等值面示意圖

      在計算結(jié)果的支撐下，作者首先嘗試了VMCCs 1a與硝基乙烯2a的反電子需求（3+2）環(huán)加成反應(yīng)。雖然反應(yīng)能夠順利的進行，然而嘗試了許多常規(guī)手性配體均不能得到較滿意的對映選擇性?？紤]到體系中包含氧負(fù)離子有可能可以通過氫鍵的形式引入手性誘導(dǎo)因素，作者因此設(shè)計了一類新型的雙功能氫鍵膦配體(FeUrPhos)，利用氫鍵弱相互作用，來提高反應(yīng)活性和控制立體選擇性（圖3）。

圖3：雙功能氫鍵膦配體(FeUrPhos)的設(shè)計與合成

最終，他們發(fā)現(xiàn)苯甘氨醇衍生的(S,Sp)-Ph-FeUrPhos這一優(yōu)勢配體，首次實現(xiàn)了氧烯丙基鈀正離子與缺電子烯烴不對稱（3+2）反應(yīng)，以中等收率（up to 89% yield）和優(yōu)異的立體選擇性（up to 99% ee, >20:1 dr），構(gòu)建了一系列含連續(xù)手性中心環(huán)戊酮化合物（圖4）。

圖4：不對稱（3+2）環(huán)加成反應(yīng)

      相關(guān)成果發(fā)表于J. Am. Chem. Soc.（https://doi.org/10.1021/jacs.0c11504）。課題組博士生鄭?。ㄒ旬厴I(yè)）為本文的第一作者。博士生秦天柱參與了大量的配體設(shè)計、合成和反應(yīng)條件的篩選工作，為本文的第二作者。

▋資偉偉課題組Angew：雙金屬協(xié)同催化的烷氧聯(lián)烯與醛亞胺酯的立體多樣性偶聯(lián)

β-氨基醇骨架存在于超過30萬種化合物中，包括2000種天然產(chǎn)物，80種FDA批準(zhǔn)的藥物和100多個候選藥物。β-氨基醇也可作為重要的砌塊用于手性配體和輔基的合成。盡管該砌塊常見的合成策略是由α-氨基酸衍生物的多步轉(zhuǎn)化或烯烴的立體選擇性羥胺化來實現(xiàn)的，但是通過Csp³-Csp³催化偶聯(lián)反應(yīng)來制備該砌塊無論是在原子經(jīng)濟性上還是步驟經(jīng)濟性上都有無可比擬的優(yōu)勢。同時，目前文獻報道的合成包含鄰二手性中心β-氨基醇骨架，往往都只能選擇性的合成其中syn型的或者anti型，因為syn-和anti-β-氨基醇在有機合成中都是重要的砌塊，如何通過立體發(fā)散的策略獲得β-氨基醇的所有立體異構(gòu)體是有機合成方法學(xué)中的一個巨大挑戰(zhàn)。

資偉偉課題組長期致力于PdH相關(guān)的不對稱偶聯(lián)反應(yīng)的研究，近期他們通過PdH與Cu催化以及PdH與Ag催化的相結(jié)合的雙金屬協(xié)同催化模式，實現(xiàn)了烷氧基聯(lián)烯和醛亞胺酯的立體發(fā)散合成偶聯(lián)反應(yīng)。該體系可以用來高度立體選擇性合成包含鄰二手性中心的syn-或者anti-β-氨基醇（圖1）。更進一步，通過雙金屬體系及手性配體的合理搭配，同一個β-氨基醇的四個異構(gòu)體（R,R）,（R,S）,（S,R） （S,S）都可以以非常高的對映選擇性、非對映選擇性獲得（圖2）。

圖1：PdH/Cu和PdH/Ag雙金屬體系構(gòu)建β-氨基醇

圖2：立體發(fā)散的合成β-氨基醇的四個立體異構(gòu)體

值得注意的是，當(dāng)?shù)孜镏邪粋€固有的手性中心時該催化體系仍舊可以通過催化劑本身的手性誘導(dǎo)能力完全控制新生成的兩個手性中心的構(gòu)型。因此結(jié)合底物的原有手性和該體系的立體發(fā)散性偶聯(lián)策略，可以用來制備包含三個手性中心的β-氨基醇的全部八個立體異構(gòu)體（圖3）。

圖3：立體發(fā)散的合成包含三個手性中心的β-氨基醇的八個立體異構(gòu)體

圖4：天然產(chǎn)物mycestericins F和G

        最后，作者還利用該策略高效合成了兩個β-氨基醇骨架的天然產(chǎn)物mycestericins F和G（圖4）。該論文發(fā)表于Angew. Chem. Int. Ed （DOI：10.1002/anie.202014510），課題組博士生朱明輝和博士后張慶龍為本文的共同第一作者。

▋資偉偉課題組JACS：鈀催化的1,3-二烯與亞磺酸的區(qū)域及對映選擇性氫砜化的反應(yīng)

手性砜存在于許多藥物和某些具有生物活性的天然產(chǎn)物中。由于砜基與羰基具有電子等排性，同時砜基團可以與生物靶標(biāo)形成強氫鍵的能力使其用于提高藥效和功效，因此手性砜已廣泛用于現(xiàn)代藥物化學(xué)中。目前烯手性烯丙基砜的合成主要通過鈀、銥催化的烯丙基取代反應(yīng)制備，或者通過聯(lián)烯、1,3-二烯與硫醇化合物的氫硫醚化及后續(xù)氧化來合成。如何通過原子、步驟經(jīng)濟性的偶聯(lián)反應(yīng)，同時避免使用有毒及惡臭的低價硫試劑來制備手性烯丙基砜化合物仍舊是一個挑戰(zhàn)（圖1）。

圖1：手性烯丙基砜的合成

最近，資偉偉課題組報道了一種（R）-DTBM-Segphos / Pd催化的1,3-二烯與亞磺酸的區(qū)域選擇性和對映選擇性氫砜化的反應(yīng)，該反應(yīng)可實現(xiàn)原子經(jīng)濟和步驟經(jīng)濟性地合成1,3-二取代手性烯丙基砜化合物。該反應(yīng)條件溫和，并且具有廣泛的底物適用性。

圖2: 鈀催化的1,3-的氫砜化反應(yīng)制備手性烯丙基砜

      結(jié)合實驗和DTF計算研究表明，該反應(yīng)并沒有涉及到PdH物種參與的轉(zhuǎn)化。而是通過配體到配體的氫轉(zhuǎn)移（LLHT）引發(fā)，隨后經(jīng)歷六元過渡態(tài)的C-S鍵還原消除來實現(xiàn)。計算中發(fā)現(xiàn)LLHT是該反應(yīng)對映選擇性的控制步驟，無論是 (Z,E)-還是 (E,E)-構(gòu)型的1,3-二烯在LLHT步驟中形成目標(biāo)產(chǎn)物（S）-3aa過渡態(tài)能量均低于形成（R）-3aa產(chǎn)物的過渡態(tài)能量。同時作者進一步分析過渡態(tài)的結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)，底物的烯烴C-H與（R）-DTBM-Segphos的叔丁基之間的立體排斥是手性控制的關(guān)鍵因素（圖3）。

圖3：DFT計算對立體選擇性的解釋

        該研究成果以全文的方式發(fā)表在J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 15860-15869。課題組博士后張慶龍為本文的第一作者。

參考資料

[1] 南開大學(xué)元素有機化學(xué)國家重點實驗室，http://skleoc.nankai.edu.cn/yjcg1/zxyjcg.htm