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新型高效糖尿病治療藥物開發(fā)研究獲進(jìn)展

來(lái)源:中科院合肥研究院      2021-01-11
導(dǎo)讀:近日,中科院合肥研究院王俊峰課題組對(duì)糖尿病候選藥物FGF21進(jìn)行改造后制成FGF21SS,糖尿病小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明FGF21SS表現(xiàn)出更加優(yōu)異的降血糖、減體重效果,具有良好的成藥性,未來(lái)有望為糖尿病患者帶來(lái)福音。相關(guān)研究已申請(qǐng)國(guó)家發(fā)明專利和國(guó)際專利保護(hù),目前已與多家企業(yè)達(dá)成初步意向,共同推進(jìn)臨床試驗(yàn)和產(chǎn)業(yè)化工作。

 

  FGF21結(jié)構(gòu)動(dòng)態(tài)性以及FGF21SS蛋白質(zhì)工程改造示意圖 

  根據(jù)世界衛(wèi)生組織WHO發(fā)布的統(tǒng)計(jì)報(bào)告,糖尿病在2019年全球十大死亡原因中排名第九。今年發(fā)表在國(guó)際頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志》(BMJ)上的調(diào)查文章表明,中國(guó)糖尿病患者人數(shù)已達(dá)1.3億,居全球首位。目前糖尿病藥物治療以控制血糖、延緩相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生為主,并不能徹底治愈糖尿病,其主要原因在于糖尿病治療藥物作用機(jī)制絕大多數(shù)圍繞胰島素具有的降血糖功能展開,而沒(méi)有針對(duì)糖尿病真正的病因——胰島素抵抗,治標(biāo)不治本。因此,開發(fā)能夠改善胰島素抵抗的治療藥物將有助于更好地治療糖尿病。 

  FGF21是一種人自身具有的調(diào)節(jié)代謝的內(nèi)分泌蛋白質(zhì),具有改善機(jī)體的胰島素抵抗、促進(jìn)糖脂能量代謝、消耗多余葡萄糖及脂類、逆轉(zhuǎn)氧化應(yīng)激反應(yīng)引起的細(xì)胞凋亡(如糖尿病并發(fā)癥大血管病變、動(dòng)脈粥樣硬化等)等優(yōu)點(diǎn),有治療肥胖癥、糖尿病、非酒精性脂肪肝等代謝相關(guān)疾病的潛力。目前基于FGF21的藥物開發(fā)取得了系列進(jìn)展,但并沒(méi)有很好地解決FGF21藥代動(dòng)力學(xué)和穩(wěn)定性較差,需要頻繁給藥的問(wèn)題,極大阻礙了臨床應(yīng)用。 

  在本研究中,研究人員依托穩(wěn)態(tài)強(qiáng)磁場(chǎng)實(shí)驗(yàn)裝置,運(yùn)用核磁共振波譜學(xué)手段解析了FGF21的溶液結(jié)構(gòu),發(fā)現(xiàn)FGF21本身結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性較低,為此研究人員使用蛋白質(zhì)工程手段對(duì)FGF21進(jìn)行了改造,最終獲得了一個(gè)新的變體FGF21SS。在蛋白質(zhì)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)中,FGF21SS表現(xiàn)出遠(yuǎn)優(yōu)于FGF21的熱穩(wěn)定性;同時(shí),糖尿病小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明FGF21SS展現(xiàn)出了更高的生物學(xué)活性:在炎癥脂肪細(xì)胞中,能夠逆轉(zhuǎn)由炎癥因子引起的細(xì)胞胰島素抵抗,恢復(fù)對(duì)胰島素的敏感性;在治療肥胖小鼠的糖尿病實(shí)驗(yàn)中,具有優(yōu)秀的降血糖、減體重和降低血清胰島素的能力,并且優(yōu)于FGF21 

  由于FGF21SS的熱穩(wěn)定性高,有利于藥物的制作、存儲(chǔ)以及運(yùn)輸,同時(shí)其降血糖活性功能有較大提高,可有效減少給藥次數(shù),極大改善糖尿病患者的治療方案。目前該藥物的產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程正在穩(wěn)步推進(jìn),已與多家公司達(dá)成協(xié)議共同開展臨床前一系列實(shí)驗(yàn),預(yù)計(jì)2年后申請(qǐng)臨床批件開展臨床實(shí)驗(yàn),有望在完成臨床轉(zhuǎn)化后用于糖尿病、肥胖和非酒精性脂肪肝等慢性代謝性疾病治療。 

  該成果發(fā)表于知名分子生物學(xué)國(guó)際期刊《歐洲分子生物學(xué)組織報(bào)告》(EMBO reports。合肥研究院強(qiáng)磁場(chǎng)中心王俊峰研究員和戴晗研究員是本研究的通訊作者,朱磊博士、趙宏鑫博士和劉娟娟博士是本研究的共同第一作者。合肥工業(yè)大學(xué)和溫州醫(yī)科大學(xué)科研人員參與了研究。該工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和強(qiáng)磁場(chǎng)安徽省實(shí)驗(yàn)室的支持。 

       文章鏈接:https://www.embopress.org/doi/abs/10.15252/embr.202051352



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