脂代謝是機體內(nèi)細胞非常重要的代謝途徑之一,研究表明,許多腫瘤的發(fā)生及發(fā)展與脂代謝紊亂間呈現(xiàn)出正相關(guān),因而與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的多個脂代謝相關(guān)基因已成為抗腫瘤藥物研究的新靶點。Tetrazanbigen(德氮吡格,TNBG)是該團隊前期發(fā)明的一種具有原創(chuàng)結(jié)構(gòu)、抗腫瘤新作用機制的氮雜甾體化合物,具有良好的體內(nèi)外抗腫瘤活性。藥理實驗揭示了TNBG能夠通過激活SREBP1和過轉(zhuǎn)錄因子氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ),抑制脂質(zhì)轉(zhuǎn)運MTTP,引起腫瘤細胞內(nèi)脂質(zhì)聚集和分化,導(dǎo)致脂質(zhì)過度沉積,最終引起腫瘤細胞產(chǎn)生“脂毒性”(Lipotoxicity)而死亡。
該團隊以TNBG為先導(dǎo)化合物,對其進行了系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)修飾,合成了一系列水溶性的衍生物。其中,化合物14g具有優(yōu)良的水溶性(溶解度31.4 mg/mL),是先導(dǎo)化合物TNBG的7000多倍,并且其對HepG2和A549等多種癌癥細胞具有優(yōu)良的增殖抑制活性,IC50值在低微摩爾級別,活性優(yōu)于TNBG、索拉非尼或厄洛替尼。在A549異種移植瘤模型中,腹腔注射給藥14g(10mg /kg),能有效抑制腫瘤生長,抑瘤率為62%。 此外,還發(fā)現(xiàn)化合物14g可以上調(diào)A549和HepG2細胞中PPARγ和PTEN的表達,抑制AKT磷酸化,因而其抗腫瘤作用機制與PPARγ受體密切相關(guān)。該化合物有望作為候選藥物,進行系統(tǒng)而深入的臨床前藥學(xué)評價。
該研究工作得到了國家自然科學(xué)基金、重慶市科委重點項目和自然科學(xué)基金、重慶市教委科研基金的資助。
參考資料
[2] 論文鏈接,https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c01512
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