藥物的低選擇性往往會帶來不必要的毒副作用。要想徹底克服這一問題,需要在分子層面實現(xiàn)對藥物活性的精準(zhǔn)調(diào)控,從根本上消除藥物本身帶來的不良影響。隨著機(jī)械力化學(xué)(Mechanochemistry)領(lǐng)域的興起和快速發(fā)展,機(jī)械力逐漸展現(xiàn)出其在分子水平調(diào)控化合物化學(xué)性質(zhì)的優(yōu)勢和潛力,為實現(xiàn)藥物活性的精確調(diào)控提供了可能。
在此項成果中,研究人員利用超聲機(jī)械力化學(xué),通過三種不同策略分別實現(xiàn)了對弱共價鍵或非共價鍵的選擇性斷裂,首次實現(xiàn)了對聚合物或納米結(jié)構(gòu)中小分子化療藥物的精準(zhǔn)激活。第一種策略是依靠以抗癌藥喜樹堿(CPT)為中心的二硫化聚合物,超聲機(jī)械力的施加可選擇性切斷二硫鍵,使其轉(zhuǎn)化為硫醇并促進(jìn)分子內(nèi)5-exo-trig環(huán)化作用,從而釋放并活化喜樹堿分子。第二種策略依賴于RNA適配體與其靶分子的結(jié)合作用。其中,實驗合成的高分子量多適體可與多個抗生素新霉素B(Neomycin B)或巴龍霉素(Paromomycin)結(jié)合并抑制其活性。超聲機(jī)械力的施加可破壞結(jié)構(gòu)中的非共價鍵作用,進(jìn)一步導(dǎo)致RNA主鏈的部分共價鍵斷裂,從而釋放并激活藥物分子。第三種方法則是基于對機(jī)械力敏感的前藥組裝體中萬古霉素(Vancomycin)與其短肽靶序列之間的超分子結(jié)合作用。超聲機(jī)械力的施加可選擇性破壞結(jié)構(gòu)(聚合物-納米顆粒或納米顆粒-納米顆粒)中的多氫鍵作用,從而在分子層面激活抗生素藥物分子的活性。
該項成果是利用機(jī)械力在分子層面實現(xiàn)藥物活性精準(zhǔn)調(diào)控的首次報道,提供了一種極限精準(zhǔn)的治療策略。值得一提的是,英國利物浦大學(xué)的Roman Boulatov教授在同期News & Views專欄對該工作進(jìn)行了亮點(diǎn)評述,其中他提到:“These results offer a promising approach that can be tailored to diverse molecular structures of modern pharmaceuticals”。該項研究不僅有助于發(fā)展基于超聲力化學(xué)的藥物活化治療新策略,為解決當(dāng)前醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重要難題提供新思路,更有利于加深人們對機(jī)械力在微觀生命活動中扮演重要角色的進(jìn)一步理解。
參考資料
[1] 廈門大學(xué),Nature Chemistry | 藥學(xué)院霍帥東教授合作發(fā)表機(jī)械力選擇性激活藥物的重要進(jìn)展,https://pharm.xmu.edu.cn/2021/0131/c19556a426413/page.htm
[2] 文章鏈接:https://www.nature.com/articles/s41557-020-00624-8
[3] 評述鏈接:https://www.nature.com/articles/s41557-020-00623-9
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