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該研究成果以“Immunostimulant hydrogel for the inhibition of malignant glioma relapse post-resection”為題發(fā)表于國際知名期刊Nature Nanotechnology（中科院JCR期刊1區(qū)，五年平均影響因子: 40.301）上。藥學(xué)院研究生張晶、陳晨為該論文共同第一作者，姜新義教授為通訊作者，山東大學(xué)為唯一通訊單位。

免疫治療為癌癥治療帶來了前所未有的改變和希望，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)PD-1/PD-L1及CTLA4等多款單抗藥物用于多種惡性腫瘤的臨床干預(yù)和治療，并獲得令人滿意的療效。然而，目前尚沒有針對惡性腦腫瘤尤其是多形性神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）成功的免疫治療方案。GBM腫瘤微環(huán)境高度復(fù)雜，多重因素限制了GBM免疫治療策略的開發(fā)，其中細(xì)胞毒性T細(xì)胞匱乏和免疫抑制型細(xì)胞（如Treg）聚集是制約GBM免疫治療的主要因素之一。根據(jù)WHO對GBM的最新分型標(biāo)準(zhǔn)，GBM分為IDH野生型、IDH突變型和NOS型，其中90%以上GBM IDH突變?yōu)镮DH1型突變。IDH1和IDO1是兩種典型的與免疫抑制相關(guān)的生物標(biāo)志物，通過深入的生物信息學(xué)分析和數(shù)據(jù)挖掘，研究者發(fā)現(xiàn)兩者mRNA在GBM患者腫瘤組織中均呈現(xiàn)高表達(dá)，而且兩者均表現(xiàn)出與患者生存期負(fù)相關(guān)性。通過GBM患者臨床樣本分析，研究者進(jìn)一步確證了腫瘤組織IDH1和IDO1的表達(dá)水平明顯高于癌旁正常腦組織。IDH1突變可下調(diào)IFN-γ誘導(dǎo)型趨化因子CXCL10，從而降低對活化T細(xì)胞的招募，導(dǎo)致活化T細(xì)胞不能高效進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。IDO1可促進(jìn)色氨酸向犬尿氨酸的轉(zhuǎn)變，增加免疫抑制型Treg 細(xì)胞在腫瘤組織的聚集。通過沉默IDO1調(diào)控腫瘤氨基酸代謝，可緩解Treg細(xì)胞相關(guān)的免疫抑制作用。

鑒于此，山東大學(xué)藥學(xué)院姜新義教授團(tuán)隊(duì)在自組裝寡肽水凝膠和仿生納米免疫調(diào)節(jié)劑基礎(chǔ)上構(gòu)建了一種可原位重塑腫瘤免疫微環(huán)境的納米免疫調(diào)節(jié)劑-水凝膠超結(jié)構(gòu)遞藥系統(tǒng)，該系統(tǒng)具有優(yōu)良的生物相容性、可注射性、駐留性和藥物貯庫功能，可無縫銜接現(xiàn)行的臨床手術(shù)治療方案，通過多種途徑級聯(lián)重塑腫瘤殺傷的免疫微環(huán)境遏制術(shù)后GBM的復(fù)發(fā)。

小膠質(zhì)細(xì)胞對腦腫瘤細(xì)胞具有天然的趨化作用，其數(shù)量超過膠質(zhì)瘤中其他各類免疫細(xì)胞數(shù)量的總和，是腦腫瘤組織中最多的細(xì)胞之一。本研究中作者通過對腫瘤相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞仿生構(gòu)建了具有腫瘤歸巢作用的納米免疫調(diào)節(jié)劑用于追蹤定位腦腫瘤微小遷移灶并觸發(fā)腫瘤細(xì)胞免疫原性死亡，產(chǎn)生腫瘤相關(guān)抗原，增加T淋巴細(xì)胞的激活；利用水凝膠貯庫對趨化因子CXCL10的緩釋作用，實(shí)現(xiàn)了活化T細(xì)胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的募集；最后，通過沉默IDO1調(diào)控腫瘤細(xì)胞氨基酸代謝克服Tregs相關(guān)的免疫抑制，進(jìn)一步放大了該腫瘤殺傷的免疫反應(yīng)。

姜新義教授團(tuán)隊(duì)從臨床實(shí)踐出發(fā)，以腦腫瘤臨床治療問題為導(dǎo)向，利用Big Data深入挖掘腦腫瘤基因庫數(shù)據(jù)潛在線索提出立論假說，從分子水平、細(xì)胞水平和動(dòng)物組織水平論證了該仿生納米免疫調(diào)節(jié)劑-水凝膠超結(jié)構(gòu)遞藥系統(tǒng)誘導(dǎo)免疫原性死亡，激活和招募T淋巴細(xì)胞，沉默IDO1解除Treg細(xì)胞免疫“剎車”的功能和效率，闡明了該系統(tǒng)重塑“熱”腫瘤免疫微環(huán)境遏制GBM術(shù)后復(fù)發(fā)潛在的免疫學(xué)和分子生物學(xué)調(diào)控機(jī)制，為IDH1突變型GBM患者術(shù)后免疫治療提供了有力的理論依據(jù)和實(shí)驗(yàn)參考，對其他“冷”腫瘤的術(shù)后免疫治療也具有一定的借鑒意義和啟示作用。目前研究團(tuán)隊(duì)就該研究成果已申請中國和PCT專利，正深入探索和開發(fā)該水凝膠系統(tǒng)的臨床應(yīng)用，以期為惡性腫瘤的術(shù)后治療提供新策略。

近年來，姜新義教授團(tuán)隊(duì)在惡性腫瘤免疫治療與基因干預(yù)等方面取得了一系列重要成果，先后發(fā)表于Nature Nanotechnology, PNAS, ACS Nano, Biomaterials, Journal of Controlled Release等期刊上。該項(xiàng)工作得到了國家自然科學(xué)基金、國家重大新藥創(chuàng)制項(xiàng)目、山東省重大科技創(chuàng)新項(xiàng)目、山東大學(xué)青年交叉學(xué)科創(chuàng)新群體基金等項(xiàng)目的資助。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41565-020-00843-7

參考資料：
[1]山東大學(xué)，姜新義教授團(tuán)隊(duì)在Nature Nanotechnology 發(fā)表GBM術(shù)后免疫治療新策略，https://www.pharm.sdu.edu.cn/info/1070/15934.htm