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南方科技大學(xué)舒?zhèn)フn題組Nat. Commun.: 鎳催化炔烴的區(qū)域和立體選擇性二烷基化反應(yīng)

來源:化學(xué)加網(wǎng)   杉杉   2021-02-19
導(dǎo)讀:由于競爭性的β-氫消除和選擇性問題,直接合成具有多個(gè)脂肪族取代烯烴(具有區(qū)域和立體選擇性)一直是具有挑戰(zhàn)的課題。近日,南方科技大學(xué)舒?zhèn)フn題組在Nat. Commun.上發(fā)表論文,報(bào)道了鎳催化炔烴的分子間二烷基化反應(yīng),從而獲得多個(gè)脂肪族取代的烯烴衍生物。同時(shí),該反應(yīng)無需導(dǎo)向基團(tuán)或活化基團(tuán),反應(yīng)條件溫和,并且避免了有機(jī)金屬試劑的預(yù)制備。此外,鎳的雙電子氧化環(huán)金屬化和單電子親電偶聯(lián)相結(jié)合,從而使炔烴以順式選擇性進(jìn)行二烷基化反應(yīng)。文章鏈接DOI:10.1038/s41467-021-21083-w

(圖片來源:Nat. Commun.)

多取代烯烴,廣泛存在于天然產(chǎn)物、生物活性分子和材料科學(xué)中。同時(shí),烯烴相對于極性官能團(tuán)具有良好的反應(yīng)性,為復(fù)雜分子的后期衍生化提供了多種可能。因此,烯烴的立體選擇性合成已成為研究的熱點(diǎn),盡管此類反應(yīng)已取得了一定進(jìn)展,但對于三或四取代烯烴的立體選擇性合成仍具有挑戰(zhàn)。此外,Ni-催化炔烴的碳雙官能團(tuán)化反應(yīng),作為合成多取代烯烴的理想途徑,但由于難以形成Csp2-Csp3鍵,從而使炔烴的烷基化更具挑戰(zhàn)。為了解決上述問題,化學(xué)家已設(shè)計(jì)出三種可行的策略。第一種策略,通過Ni-催化炔烴的自由基加成、重組以及與芳基金屬試劑的偶聯(lián),從而形成反式選擇性的烯烴產(chǎn)物,但獲得三取代烯烴的范圍有限(Fig. 1a, top)。第二種策略,通過炔烴的碳金屬化以生成乙烯基鎳配合物,然后進(jìn)行親電反應(yīng),從而獲得順式選擇性的烯烴產(chǎn)物,但存在區(qū)域選擇性問題,并且只適用于具有電性和位阻差異的炔烴(Fig. 1a, bottom)。上述兩種策略,均需使用敏感的有機(jī)金屬試劑,并且可應(yīng)用于炔烴的烷基芳基化和二芳基化,由于難以形成第二個(gè)Csp2-Csp3鍵,因此無法進(jìn)行二烷基化反應(yīng)。第三種策略是通過Ni(0)與炔烴進(jìn)行氧化環(huán)化反應(yīng),形成Ni(II)環(huán)狀中間體,然后進(jìn)行σ-鍵復(fù)分解或用有機(jī)金屬試劑進(jìn)行金屬轉(zhuǎn)移以形成第二個(gè)碳-碳鍵(Fig. 1b)。已報(bào)道關(guān)于炔烴的串聯(lián)氧化環(huán)化反應(yīng),其中C=C/C=N/C=O與不同的有機(jī)金屬試劑(RM)反應(yīng)生成各種取代的烯烴(Fig. 1b, top)。2018年,Montgomery課題組報(bào)道了鎳催化內(nèi)炔烴與醛的分子內(nèi)氧化環(huán)化反應(yīng),然后與烷基溴偶聯(lián),從而獲得具有環(huán)取代的四取代烯丙基醚化合物(Fig. 1b, bottom)。然而,對于炔烴分子間的二聯(lián)烷基化通用方法尚未開發(fā)。若通過炔烴與烯酮的分子間氧化環(huán)金屬化作用,然后再與鹵代烷經(jīng)親電偶聯(lián)反應(yīng),則可依次形成兩個(gè)Csp2-Csp3鍵,從而獲得一系列三或四取代的烯烴(Fig. 1c)。同時(shí)該策略也存在一定的挑戰(zhàn),如將有機(jī)鎳/鋅物種親核加成到烯酮上,β-H消除烷基鎳中間體,在還原條件下烷基鹵的自偶聯(lián)/脫鹵和烯酮的低聚等副反應(yīng)等。

(圖片來源:Nat. Commun.)

作者以1-己炔(1a),2-環(huán)己烯-1-酮(2a)和1-溴丁烷(3a)作為模型底物,進(jìn)行大量條件的篩選(Table 1)。篩選結(jié)果表明,當(dāng)使用NiBr2·DME(10 mol%)為催化劑,4-氰基吡啶(5 mol%,A1)為配體,同時(shí)加入氯化鈰(0.8當(dāng)量),碘化鉀(2.0當(dāng)量),鋅(4.5當(dāng)量),水(1.5當(dāng)量),可在DMF溶劑中室溫反應(yīng),獲得66%收率的二烷基化產(chǎn)物4a。

(圖片來源:Nat. Commun.)

在獲得上述最佳條件之后,作者首先對炔烴的范圍進(jìn)行了擴(kuò)展(Fig. 2)。一系列具有末端脂肪族炔烴底物,均可順利反應(yīng),獲得相應(yīng)的產(chǎn)物4a-4j。其中,對于天然產(chǎn)物和藥物分子(如雌酮和奧沙普秦)的后期功能化,可獲得相應(yīng)的三烷基化產(chǎn)物4i和4j。值得注意的是,4a的克級規(guī)模實(shí)驗(yàn)也取得了預(yù)期的結(jié)果。其次,具有各種給電子和吸電子基的末端芳基炔烴,均為合適的底物,從而獲得相應(yīng)的產(chǎn)物5a-5l。此外,內(nèi)炔烴也與反應(yīng)體系兼容,從而獲得相應(yīng)的四取代烯烴6a-6i。

(圖片來源:Nat. Commun.)

隨后,作者對親電試劑的范圍進(jìn)行了擴(kuò)展(Fig. 3)。具有不同鏈長度的脂肪族烷基溴化物,均以中等至良好的收率獲得三或四取代的烯烴7a-7l。同時(shí),具有烯烴或炔烴的烷基溴底物,同樣可以順利反應(yīng),獲得產(chǎn)物7m和7n,且雙鍵和三鍵保持完整。其次,對于一些敏感的基團(tuán),如酯和酰胺,也與體系兼容,獲得相應(yīng)的產(chǎn)物7o-7r。仲烷基鹵化物,也以52%的收率形成產(chǎn)物7s。然而,叔烷基鹵化物不能形成所需的產(chǎn)物。此外,各種環(huán)狀和非環(huán)狀烯酮均能順利進(jìn)行二烷基化反應(yīng),從而獲得相應(yīng)的產(chǎn)物8a-8i(Fig. 3, bottom)。

此外,該策略也可作為合成無任何官能團(tuán)的三或四取代全碳烯烴的通用合成方法(Fig. 4)。如將羰基還原后,可獲得高收率全碳烯烴9a-9f。

(圖片來源:Nat. Commun.)

為了進(jìn)一步證明反應(yīng)的實(shí)用性,作者對產(chǎn)物進(jìn)行了后期的衍生化(Fig. 5)。如4a經(jīng)還原性胺化形成胺(10,58%),經(jīng)羰基的還原形成醇(11,90%),經(jīng)Wittig反應(yīng)形成二烯(12,76%),經(jīng)環(huán)氧化形成環(huán)氧化物(13,60%)。同時(shí),可經(jīng)位點(diǎn)選擇性去氫化形成二烯酮14,收率70%。4a在氧化條件下可進(jìn)行芳構(gòu)化,獲得61%收率的苯酚15。

(圖片來源:Nat. Commun.)

為了進(jìn)一步了解反應(yīng)的機(jī)理,作者進(jìn)行了相關(guān)的對照實(shí)驗(yàn)(Fig. 6)。首先,在標(biāo)準(zhǔn)條件下使用4當(dāng)量D2O代替H2O,獲得72%收率的6a-d,其中α-位被氘化96%。而以6a為底物時(shí),未發(fā)現(xiàn)氘化產(chǎn)物6a-d。當(dāng)使用氘代苯乙炔底物時(shí),獲得42%收率的5a-d,而α-位未被氘化(Fig. 6a-6c)。這些結(jié)果表明,酮的α-質(zhì)子來自水,并不能與周圍環(huán)境交換。其次,通過自由基鐘實(shí)驗(yàn),獲得58%收率的二烯酮16,而沒有形成16'(Fig. 6d)。同時(shí),通過自由基環(huán)化/交叉偶聯(lián)過程,可將17轉(zhuǎn)化為18,收率為16%,同時(shí)形成副產(chǎn)物19和20,且未檢測到無環(huán)產(chǎn)物18'(Fig. 6e)。若向反應(yīng)體系加入TEMPO,則反應(yīng)被抑制。此外,通過HRMS檢測到化合物21和22的形成(Fig. 6f)。上述結(jié)果表明,反應(yīng)涉及烷基自由基的參與。

(圖片來源:Nat. Commun.)

最后,作者提出了一種可能的反應(yīng)機(jī)理(Fig. 7)。首先,Zn還原Ni(II)形成Ni(0),再與炔烴和烯酮經(jīng)氧化環(huán)金屬化形成環(huán)狀中間體A(與中間體B處于平衡狀態(tài))。隨后,在路易斯酸(CeCl3或ZnBr2)存在下,形成中間體C,再經(jīng)質(zhì)子化,從而生成中間體D。緊接著,通過Zn還原形成Ni(I)中間體E,再經(jīng)單電子轉(zhuǎn)移、自由基重組、氧化加成,從而形成Ni(III)中間體G。最后,經(jīng)還原消除從而獲得最終產(chǎn)物,并完成催化循環(huán)。

(圖片來源:Nat. Commun.)

總結(jié):南方科技大學(xué)舒?zhèn)フn題組報(bào)道了一種鎳催化炔烴、烯酮和烷基鹵化物的分子間二烷基化反應(yīng),從而獲得三或四取代烯烴衍生物。同時(shí),該反應(yīng)無需導(dǎo)向基團(tuán)或活化基團(tuán),避免了有機(jī)金屬試劑的預(yù)制備,并且具有優(yōu)異的區(qū)域和立體選擇性。此外,通過對產(chǎn)物后期的衍生化,進(jìn)一步證明了反應(yīng)的實(shí)用性。


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