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JACS 北京大學(xué)藥學(xué)院董甦偉課題組在糖蛋白的化學(xué)合成及糖基功能研究中取得進(jìn)展

來(lái)源:北京大學(xué)藥學(xué)院      2021-02-24
導(dǎo)讀:近日,學(xué)術(shù)期刊《Journal of the American Chemical Society》在線發(fā)表了我院天然藥物及仿生藥物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、化學(xué)生物學(xué)系董甦偉課題組題為“Probing N-Glycan Functions in Human Interleukin-17A Based on Chemically Synthesized Homogeneous Glycoforms”(基于化學(xué)合成均一糖型探究人白細(xì)胞介素-17A中N-糖鏈功能)的研究成果。

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糖基化修飾對(duì)蛋白質(zhì)的生物物理性質(zhì)、生理病理功能等發(fā)揮著重要的調(diào)控作用,但糖鏈結(jié)構(gòu)的多樣性和異質(zhì)性對(duì)闡明其結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系帶來(lái)了巨大的挑戰(zhàn)。與通常只能獲取含不同糖鏈蛋白質(zhì)混合物的生物表達(dá)方法相比,化學(xué)合成策略能夠精準(zhǔn)控制糖鏈結(jié)構(gòu),從而建立起特定蛋白質(zhì)中糖基化修飾的構(gòu)效關(guān)系,幫助我們獲取蛋白質(zhì)糖鏈功能的重要信息。

人白細(xì)胞介素-17AIL-17A)是人體免疫系統(tǒng)中重要的糖蛋白類促炎細(xì)胞因子,與許多正常生理過(guò)程和多種自身免疫病的病理過(guò)程密切相關(guān),也是緩解炎癥反應(yīng)、治療自身免疫病的重要藥物靶點(diǎn)。然而其糖基化修飾的功能尚不明確。由于成熟的IL-17A由兩條單鏈共264個(gè)氨基酸組成,含有兩個(gè)保守的N-糖基化修飾位點(diǎn),分子量超過(guò)30 kDa,并且需要通過(guò)鏈內(nèi)鏈間共6組二硫鍵正確配對(duì)形成相應(yīng)的三級(jí)結(jié)構(gòu),這樣復(fù)雜的分子要通過(guò)化學(xué)合成的方式得以構(gòu)建難度極大。

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董甦偉團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)和運(yùn)用四片段收斂式合成的策略,基于固相多肽合成、多肽片段連接和無(wú)金屬脫硫等方法,結(jié)合糖肽片段的化學(xué)-酶法糖鏈改造,以三次多肽片段連接、一次脫硫、一次半胱氨酸脫保護(hù)構(gòu)建了糖基定點(diǎn)修飾的IL-17A單鏈;并經(jīng)過(guò)大量的條件摸索和優(yōu)化,成功實(shí)現(xiàn)了正確的折疊復(fù)性,合成出包括不含糖鏈修飾、以及分別含有單糖GlcNAc、二糖GlcNAc(β1→4)GlcNAc和復(fù)雜型雙分支唾液酸化十一糖修飾,共四種形式的IL-17A。這也是迄今通過(guò)人工化學(xué)合成所得到分子量最大、二硫鍵體系最為復(fù)雜的N-糖修飾蛋白質(zhì)。通過(guò)比對(duì)這一系列含有不同糖鏈結(jié)構(gòu)的均質(zhì)IL-17A分子,研究人員發(fā)現(xiàn)N-糖基化在IL-17A的體外重組折疊過(guò)程中發(fā)揮了抑制蛋白聚沉的作用,有利于提高獲得正確構(gòu)象的效率。體外生物活性評(píng)價(jià)和分子相互作用實(shí)驗(yàn)表明,大尺寸N-糖鏈不利于IL-17A與其受體的結(jié)合,暗示了該蛋白在體內(nèi)發(fā)揮作用可能需要經(jīng)歷糖鏈剪切的過(guò)程,或者需要某些特定結(jié)構(gòu)的糖鏈。這一工作表明在探究蛋白質(zhì)糖基化翻譯后修飾功能的相關(guān)研究中,化學(xué)合成方法能夠發(fā)揮重要的作用;也提示了在未來(lái)進(jìn)一步發(fā)展和運(yùn)用高效的糖蛋白合成策略,將可能對(duì)相關(guān)生命科學(xué)領(lǐng)域的研究產(chǎn)生意義深遠(yuǎn)的影響。

該項(xiàng)研究獲得國(guó)家自然科學(xué)基金優(yōu)秀青年基金、科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、北京市自然科學(xué)基金等項(xiàng)目資助。藥學(xué)院博士研究生生李紅星、張俊,博士后安傳敬合作完成了該項(xiàng)目,董甦偉研究員為該文通訊作者。

原文鏈接:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.0c12448

作者簡(jiǎn)介:

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董甦偉,博士,北京大學(xué)研究員、博士生導(dǎo)師,藥學(xué)院化學(xué)生物學(xué)系主任、天然藥物及仿生藥物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室課題組長(zhǎng)。入選中組部高層次人才、北京市優(yōu)秀青年人才。長(zhǎng)期致力于蛋白質(zhì)化學(xué)合成和糖基化功能研究、多肽及蛋白藥物的合成及改造,以第一作者或通訊作者身份在Science、J. Am. Chem. Soc.、Adv. Sci.、Angew. Chem. Int. Ed.、Chem. Sci.等學(xué)術(shù)刊物發(fā)表多篇學(xué)術(shù)論文;作為負(fù)責(zé)人獲國(guó)家自然科學(xué)基金優(yōu)秀青年基金項(xiàng)目、北京市自然科學(xué)基金杰出青年基金項(xiàng)目等資助。先后獲得中國(guó)國(guó)際多肽大會(huì)青年多肽科學(xué)家獎(jiǎng)中國(guó)藥學(xué)會(huì)-施維雅青年藥物化學(xué)獎(jiǎng)等獎(jiǎng)勵(lì)。



參考資料

[1] 北京大學(xué)藥學(xué)院,董甦偉課題組在糖蛋白的化學(xué)合成及糖基功能研究中取得進(jìn)展,https://sps.bjmu.edu.cn/xyxw/d4461d2b91854ba0bd4597544fe96a4e.htm

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