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在生物體內(nèi)，鎳被發(fā)現(xiàn)于參與酶催化的氧化過(guò)程中并且常以鎳-雙氧模式參與酶催化的氧化過(guò)程中，例如櫟皮酮2,4-加雙氧酶含有鎳-雙氧結(jié)構(gòu)（圖1a）。近些年來(lái)，鎳參與的金屬催化偶聯(lián)研究較多，但是鎳催化的氧化過(guò)程研究較少，鎳-雙氧復(fù)合物在文獻(xiàn)中報(bào)道的就少之又少。該類研究較少的原因主要是二價(jià)鎳對(duì)于氧氣是惰性的，因?yàn)镹i3+/Ni2+的氧化電位較高，難以得到鎳-雙氧中間體。在早些時(shí)期，Riordan和Driess等人報(bào)道過(guò)鎳和超氧復(fù)合物氧化過(guò)程，但是該類氧化效率較低，同時(shí)需要過(guò)量的氧氣（圖1b）。Otsuka 等人也報(bào)道了相似的現(xiàn)象，他們發(fā)現(xiàn)鎳催化的循環(huán)中會(huì)導(dǎo)致配體被氧化的現(xiàn)象（圖1c）。

圖1. 鎳-雙氧復(fù)合物氧化反應(yīng)。圖片來(lái)源：Nat. Catal.

要實(shí)現(xiàn)底物的氧化，體系內(nèi)必須發(fā)生電荷轉(zhuǎn)移，作者考慮到電化學(xué)能夠?qū)崿F(xiàn)該過(guò)程的轉(zhuǎn)化。底物氧化也需要氧的參與，傳統(tǒng)的方法需要使用當(dāng)量的氧化劑或者高純的氧氣，而作者認(rèn)為水在電解作用下可以原位產(chǎn)生氧氣來(lái)代替氧氣的使用，從而使這個(gè)過(guò)程的綠色環(huán)保。參考前人的經(jīng)驗(yàn)，Badalyan 和 Stahl等人使用(bpy)Cu(OTf)2作為電催化劑氧化醇羥基；Baran實(shí)驗(yàn)室報(bào)道以鎳Ni(Mebpy)nBr2為電催化劑催化構(gòu)建C-N鍵，該過(guò)程是通過(guò)產(chǎn)生的一價(jià)鎳Ni(I)物種到二價(jià)鎳完成氧化過(guò)程來(lái)構(gòu)建C-N鍵，氧化反應(yīng)如果需要用Ni來(lái)實(shí)現(xiàn)的話，必須通過(guò)Ni(I)到Ni(II)，同時(shí)二價(jià)鎳形成Ni-雙氧復(fù)合物；在這些基礎(chǔ)上，北京大學(xué)藥學(xué)院焦寧課題組報(bào)道了以鎳為電催化劑氧化底物，本質(zhì)上反應(yīng)是通過(guò)形成Ni-雙氧復(fù)合物氧化底物，其中水作為氧供體，無(wú)需外加氧化劑，電在反應(yīng)中既電解水解產(chǎn)生了氧氣，又活化了二價(jià)鎳催化劑，起到“一石二鳥”的作用，相關(guān)成果發(fā)表在Nat. Catal.。（圖2）

圖2. 鎳做電催化劑完成底物氧化過(guò)程。圖片來(lái)源：Nat. Catal.

在實(shí)驗(yàn)的起始階段，作者使用Ni(OTf)2、雙吡啶配體L1和30倍當(dāng)量的水反應(yīng)就能得到60%的單氧化的二苯亞砜產(chǎn)物。篩選了鎳催化劑發(fā)現(xiàn)二氯化鎳最為有效，作者推測(cè)氯離子在電解過(guò)程中會(huì)形成氯化氫離子，其可以作為氧轉(zhuǎn)移試劑，同時(shí)配體仍為雙吡啶配體L1最優(yōu)，最終能夠以97%的收率得到單氧化的二苯亞砜產(chǎn)物，同時(shí)伴有少量的砜類產(chǎn)物（圖3）。當(dāng)反應(yīng)置于無(wú)水無(wú)氧的乙腈中，該反應(yīng)不能進(jìn)行，證明了氧氣在該反應(yīng)中是必須存在的。

圖3. 二苯硫醚底物氧化的實(shí)驗(yàn)條件篩選。圖片來(lái)源：Nat. Catal.

得到了最優(yōu)條件后，作者測(cè)試了一系列硫化物，通過(guò)控制電解的時(shí)間，避免過(guò)度氧化，都能夠以較好的收率得到單一氧化的亞砜產(chǎn)物，同時(shí)實(shí)驗(yàn)對(duì)比了不用鎳催化劑的情況下反應(yīng)得到亞砜產(chǎn)物的收率。該反應(yīng)的兼容性良好，底物中如果含有三元環(huán)時(shí)，三元環(huán)不會(huì)發(fā)生開(kāi)環(huán)現(xiàn)象（2h），同時(shí)底物中含有醛基（2d）或者酮羰基（2j）時(shí)，這些基團(tuán)不受影響；當(dāng)?shù)孜锸呛s原子時(shí)，反應(yīng)中不會(huì)觀測(cè)到N-O化物（2n），同時(shí)該方法也可以氧化膦化物。在較低的Ni(OTf)2載量下，該反應(yīng)還可以實(shí)現(xiàn)克級(jí)規(guī)模制備（2d）（圖4）。

圖4. 硫醚類氧化成亞砜的底物范圍（a標(biāo)準(zhǔn)條件；b無(wú)鎳催化劑下）。圖片來(lái)源：Nat. Catal.

為了弄清楚整個(gè)氧化過(guò)程的機(jī)制問(wèn)題，作者做了一系列控制實(shí)驗(yàn)。起初，該過(guò)程的氧是否來(lái)自水的電解？當(dāng)在反應(yīng)電解體系中加入5 mmol的H218O時(shí)，GCMS可以檢測(cè)相應(yīng)量的18O2氣體和氫氣（圖5a），在反應(yīng)體系中則會(huì)使得底物帶上18O，這些證實(shí)了水是反應(yīng)體系中的氧供體（圖5b和圖5c）。

圖5. 控制實(shí)驗(yàn)：水是反應(yīng)的供氧體。圖片來(lái)源：Nat. Catal.

在反應(yīng)過(guò)程中是否會(huì)有關(guān)鍵的Ni(I)和Ni(II)-雙氧化物形成呢？將反應(yīng)體系進(jìn)行高分辨質(zhì)譜測(cè)試能夠找到相應(yīng)的Ni(I)復(fù)合物和Ni(II)-雙氧化物，作者推測(cè)該過(guò)程會(huì)產(chǎn)生氧根負(fù)離子自由基O2??，這是形成Ni(II)-雙氧化物的關(guān)鍵，但實(shí)驗(yàn)也證實(shí)氧根負(fù)離子自由基O2??并不參與反應(yīng)（圖6）。

圖6. 高分辨質(zhì)譜檢測(cè)關(guān)鍵中間體的分子量。圖片來(lái)源：Nat. Catal.

根據(jù)這些控制實(shí)驗(yàn)，作者提出如下機(jī)理：首先，二價(jià)鎳在陰極被還原成一價(jià)鎳D后，活化氧氣形成Ni(II)-雙氧化物自由基中間體A，該中間體得一個(gè)電子后形成Ni(II)-雙氧化物B，氧化底物后形成零價(jià)鎳E，在陽(yáng)極被氧化后再生二價(jià)鎳C（圖7）。

圖7. 實(shí)驗(yàn)推測(cè)的反應(yīng)機(jī)理。圖片來(lái)源：Nat. Catal.

總結(jié)

因?yàn)殒?雙氧復(fù)合物較難形成，該類研究較少。北京大學(xué)焦寧課題組通過(guò)電化學(xué)誘導(dǎo)了鎳-雙氧復(fù)合物的生成，以水作為供氧體，綠色高效的完成硫醚類底物的選擇性氧化，具有廣泛的底物適用性和耐受性，同時(shí)該過(guò)程是通過(guò)形成Ni(II)-雙氧化物中間體完成底物的氧化，打破了50多年來(lái)氧氣被認(rèn)為是不能氧化二價(jià)鎳的猜想。

撰稿人：Caesar