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前  言

近年來，基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)發(fā)現(xiàn)了許多潛在的藥物靶點(diǎn)，從而開啟了化學(xué)合成技術(shù)的全自動化。X射線晶體學(xué)和基于計算機(jī)分子模型的發(fā)展對藥物設(shè)計起到了很大的推動作用。

古人認(rèn)為草藥的苦味、刺激性或毒性作用會使惡魔遠(yuǎn)離人的身體，因此古代刺激性植物的需求量很大，它們使人的胃或腸排出其內(nèi)容物，從而消除身體的疾病。

十九世紀(jì)初，人們能夠從自然資源中分離和純化的化合物數(shù)量穩(wěn)步增加。這些物質(zhì)比天然提取物更有效，但副作用也顯著。十九世紀(jì)中葉開始，合成方法幫助到已知的活性成分進(jìn)行結(jié)構(gòu)上的修改，從而得到活性半合成類似物。

煉金術(shù)道士試圖將金屬轉(zhuǎn)化成黃金，或者試圖找到一種長生不老藥，在古代他們的工作導(dǎo)致了醫(yī)用礦物的提取和純化。

道士們在煉金過程中使用到的技術(shù)包括蒸餾、升華和烘焙。這個過程中只有酒精和揮發(fā)油能在加工過程中得到。在十八世紀(jì)后半葉，瑞典化學(xué)家卡爾·謝勒用石灰乳處理安息香，從而形成苯甲酸鈣溶液。當(dāng)他加入鹽酸時，苯甲酸沉淀出來。他接著分離出酒石酸、蘋果酸、檸檬酸和其他酸類似物。

生物堿藥物

分離第一個藥物活性成分的是德國藥劑師弗里德里?！ねと麍D。由于需要確定鴉片是否有摻假，他成功地分離出甲磺酸。當(dāng)他將藥物給狗吃的時候沒有出現(xiàn)任何作用。然而，當(dāng)他向化合物母液中添加氨時，第二個產(chǎn)物沉淀出來了。塞圖用酒精將其提純，得到了一種粗晶體，它能夠讓狗入睡。這種晶體是嗎啡。

1816年，塞圖的工作引起了約瑟夫·蓋伊·盧薩克的注意，后來他發(fā)表了嗎啡相關(guān)的研究，使得嗎啡得到了廣泛的重視。1818年，威廉·梅斯納提出了“生物堿”的概念（圖1）。1820年，Pelletier和他的學(xué)生Joseph Caventou從金雞納樹皮中分離得以奎寧。

圖1 三種活性生物堿

法國藥物學(xué)家馬根迪在1821年出版了一個生物堿化學(xué)處方集。當(dāng)馬根迪發(fā)表他的處方時，已經(jīng)分離出大約20種生物堿。自那以后，已有數(shù)千種生物堿被提取。

生物堿是一種含氮的堿性有機(jī)化合物，多數(shù)來自于中草藥中，有顯著的生物活性，表現(xiàn)為鎮(zhèn)痛或麻醉作用，以嗎啡或可待因為代表。

麻醉藥物

突發(fā)事件往往會觸發(fā)藥物發(fā)現(xiàn)方面的重大進(jìn)展。

1772年英國化學(xué)家約瑟夫·普里斯特利合成了一種化合物：一氧化二氮。二十五年后，化學(xué)家漢弗萊·戴維吸入了這種氣體，發(fā)現(xiàn)這種氣體最初使他感到興奮，繼而變得高度興奮。隨后一名牙醫(yī)說服患者在拔牙時使用該氣體。2年后，牙醫(yī)的合作伙伴總結(jié)了臨床經(jīng)驗，用乙醚代替威力較小的一氧化二氮。

乙醚很快在臨床上獲得了成功，但也有缺點(diǎn)：易燃性和對呼吸道的刺激性。后來用氯仿取代了乙醚。此后，一氧化二氮、乙醚和氯仿這三種合成化學(xué)物質(zhì)徹底改變了手術(shù)引起的疼痛。

生物堿的半合成藥物

氯仿的合成原料來自于水合氯醛。在十九世末，水合氯醛類似物的合成形成了一種模式，即一種具有藥理活性的先導(dǎo)化合物被代謝后，進(jìn)而得到一種有治療活性的化合物。

1874年，化學(xué)家奧爾德·賴特將嗎啡轉(zhuǎn)化為二乙酸酯時。24年后，該化合物被用作海洛因銷售，人們錯誤地認(rèn)為它沒有嗎啡潛在的致命呼吸抑制作用（圖2）。到二十世紀(jì)初，人們開始認(rèn)識到海洛因的嚴(yán)重副作用，從而導(dǎo)致海洛因退出市場。這一事件的發(fā)生也促使了二十世紀(jì)藥物政府監(jiān)管當(dāng)局的成立。

1880年，Alfred Ladenburg發(fā)現(xiàn)阿托品在稀酸中加熱時，能得到它的水解產(chǎn)解物，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)阿托品酸可以被扁桃酸取代，得到類似物后馬托品（圖2）。

圖2：生物堿類似物

眼科的手術(shù)中，阿托品類似物能快速地將兩個眼球的肌肉麻痹。這種效果能使病人在幾分鐘內(nèi)重新閱讀。

1884年，非那松的主環(huán)結(jié)構(gòu)是苯氮酮（圖3），由化學(xué)家路德維?！ぶZ爾（Ludwig Knorr）合成。當(dāng)產(chǎn)品進(jìn)行內(nèi)部改造時，形成了一種有抗炎、解熱的藥物。苯氮酮可以合成得到許多類似物，包括氨基比林、苯丁酮、氧基苯丁酮、氮雜丙酮和亞磺吡唑酮（圖3）。

圖3 苯氮酮合成的類似物

1860年從古柯葉中分離出可卡因，20年后可卡因的全部治療應(yīng)用被發(fā)現(xiàn)。1892年，慕尼黑大學(xué)的研究員艾因霍恩發(fā)現(xiàn)可卡因的化學(xué)結(jié)構(gòu)與阿托品相似。他試圖找出這兩個化合物環(huán)系統(tǒng)是否有聯(lián)系時，促使他合成了eucaine作為可卡因的替代品。埃因霍恩在1910年繼續(xù)合成了普魯卡因（圖4）。現(xiàn)在它仍然是局部麻醉劑的選擇。

圖4 可卡因和普魯卡因

生物堿是中草藥中存在的一類活性很強(qiáng)的化合物，它的發(fā)現(xiàn)促使了生物堿類似物的發(fā)展。它們在臨床上的鎮(zhèn)靜或麻醉作用觸發(fā)了后來的麻醉類似物的合成，包括嗎啡，海洛因，可卡因，阿托品，普魯卡因，這些藥物幫助了人體局部手術(shù)的開展，使臨床上病人受益良多。

全合成藥物：阿斯匹林

煤焦油最初是一種不受歡迎的廢物，1833年弗里德利布·隆格從煤焦油中提煉出一種苯酚的酸性油（圖5）。由于它能防止腐敗氣味的產(chǎn)生，因此被作為一種防腐劑使用，也促使了1865年的防腐手術(shù)。

為了避免手術(shù)時對皮膚和內(nèi)部組織的破壞，導(dǎo)致了苯酚類似物的合成，其中一種類似物是水楊酸，因為人們相信它會慢慢分解釋放苯酚。

但事與愿違，與緩解類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相比，水楊酸作為一種防腐劑并不有效。人們錯誤地認(rèn)為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是由細(xì)菌感染引起的，后來它被阿司匹林取代。阿司匹林是水楊酸中酚類基團(tuán)被乙?；?。（圖5）

圖5水楊酸和阿司匹林

二十世紀(jì)上半葉化學(xué)家們見證了激素的分離、純化和結(jié)構(gòu)測定，由此刺激了對激素化合物結(jié)構(gòu)的研究。這些新結(jié)構(gòu)被設(shè)計用來模擬或阻止體內(nèi)的激素作用，導(dǎo)致了許多重要的臨床藥物的使用。

目前臨床上使用的絕大多數(shù)化學(xué)藥物都是合成或半合成的。盡管如此，自然界仍然是藥物活性成分的重要來源。例如，許多抗菌劑是二戰(zhàn)后的一系列真菌培養(yǎng)物中分離出來的抗生素。近年來，抗癌藥物紫杉醇和抗瘧藥物阿耳忒彌辛等天然產(chǎn)物對藥物產(chǎn)生了重大影響（圖6）。

圖6 重要的天然產(chǎn)物紫杉醇和青蒿素

在整個二十世紀(jì)，制藥行業(yè)出現(xiàn)了許多有機(jī)合成化學(xué)家，他們合成出了數(shù)千種新的化合物，隨著自動化平行和組合合成方法的發(fā)展，新化合物的合成速度在本世紀(jì)末急劇增加。

激素類藥物：腎上腺素

在二十世紀(jì)初，制藥公司很快意識到植物產(chǎn)品不能獲得專利，它們的類似物可以獲得。第一個以純化合物形式獲得的是腎上腺素（圖7）。腎上腺素1901年由高明佐治分離，4年后可以全合成。作為一種血管收縮劑，它被證明可以緩解哮喘吸入的支氣管痙。

圖7 激素類藥物

甲狀腺素

第二個被分離的是甲狀腺激素，是1917年由愛德華·肯德爾在梅奧診所分離得到（圖7）。它很快在市場上銷售，用于治療甲狀腺功能不全。

胰島素

1921年加拿大化學(xué)家弗里德里希·班廷和查爾斯·貝斯特從胰腺中分離得到胰島素。他們用酒精處理腺體，使蛋白質(zhì)消化酶變性。他們利用檢測血液中糖含量的方法，監(jiān)控提取方法，直到獲得高產(chǎn)量。

1955年英國F.桑格小組測定了牛胰島素的全部氨基酸序列，開辟了人類認(rèn)識蛋白質(zhì)分子化學(xué)結(jié)構(gòu)的道路。1965年9月17日，中國科學(xué)家人工合成了具有全部生物活力的結(jié)晶牛胰島素，它是第一個在實(shí)驗室中用人工方法合成的蛋白質(zhì)。

性激素

1913年，瑞士巴塞爾公開銷售了一種活性較低的天然卵巢提取物：雌酮。它是多伊使用脂肪溶劑從懷孕母馬尿中成功分離，被用來緩解更年期癥狀。

腎上腺皮質(zhì)激素

生物化學(xué)家在二十世紀(jì)30年代使用提取技術(shù)，從腎上腺皮質(zhì)分離出多種激素。1948年，愛德華·肯德與新澤西州默克公司合作，合成了可的松（圖7）。它被醫(yī)生使用，梅奧診所的菲利普·漢什發(fā)現(xiàn)了它強(qiáng)大的抗關(guān)節(jié)炎作用。

支氣管擴(kuò)張與哮喘藥物

研究表明，腎上腺素可以作為進(jìn)一步開發(fā)支氣管擴(kuò)張劑的先導(dǎo)化合物。然而，直到1926年麻黃堿（圖8）問世，人們才對開發(fā)這種類似物產(chǎn)生興趣。

麻黃堿是一種具有類似化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理作用的生物堿。麻黃堿有兩個明顯的優(yōu)點(diǎn)，即口服有活性，作用持續(xù)數(shù)小時，但對急性哮喘的療效差。1939年，英格翰的C.H.Boehringer制備了一種只有腎上腺和麻黃堿特征的藥物，異戊二烯（圖8），為β-腎上腺素受體。1970年，首次引入了支氣管舒緩抑制哮喘的支氣管舒緩劑（圖8）。在這類藥物中，在側(cè)鏈中引入大量的基團(tuán)抑制了對心臟受體的適應(yīng)性，從而使支氣管擴(kuò)張劑相對無心臟副作用。

圖8 腎上腺素類似物

心血管藥物（β-阻滯劑）中的異戊二烯類似物（圖9），可以拮抗腎上腺素對心臟的影響。布萊克和他在ICI制藥公司（現(xiàn)在的阿斯利康公司）的同事利用這一觀察結(jié)果開發(fā)了下面類似物（圖9）。

圖9 β-腎上腺素受體拮抗劑

他汀類心血管藥物

二十世紀(jì)70年代，他汀類藥物的引入對醫(yī)學(xué)產(chǎn)生了重大影響。這些藥物作為酶抑制劑，阻斷了參與膽固醇生物合成的關(guān)鍵酶。膽固醇水平降低，可以降低心臟病發(fā)作和中風(fēng)的風(fēng)險。

他汀類藥物開發(fā)的最始于1971年，當(dāng)時日本化學(xué)家Akira Endo在三共制藥公司啟動了一個項目，旨在尋找能夠抑制膽固醇生物合成的先導(dǎo)化合物。

Endo認(rèn)為，一種能夠抑制其他微生物類固醇生物合成的真菌可能比它的競爭對手具有進(jìn)化優(yōu)勢。他對6000種微生物進(jìn)行了研究，最后從真菌桔青霉中分離出一種叫做美伐他汀的化合物（圖10）。這項研究在20世紀(jì)70年代末進(jìn)入臨床試驗階段。1987年上市的第一種他汀類藥物是洛伐他汀，由默克開發(fā)，隨后很快就有其他他汀類藥物問世，其中包括阿托伐他汀。

圖10 他汀類化合物

口服避孕藥物

隨著性激素的發(fā)現(xiàn)，其類似物被合成為口服避孕藥。1938年，德國化學(xué)家發(fā)現(xiàn)乙炔基雌二醇（雌二醇的乙烯基衍生物）（圖11）口服后沒有被肝酶降，它可作為口服避孕藥的雌激素成分使用。當(dāng)一個炔雌醇組被引入黃體酮以克服肝酶的降解時，由于其化學(xué)成分與睪酮相似，產(chǎn)生的炔雌醇對女性具有男性化作用（睪酮是通過一種測定方法分離出來的，即雄激素活性是通一只雄雞的雞冠花生長來測定的）（圖12）。二十世紀(jì)50年代，隨著去甲炔諾酮和類似的去甲甾體類藥物的發(fā)展，用去甲炔諾酮的男性化問題被克服了。

圖11 雌激素類化合物

圖12 口服黃體酮類化合物

類固醇抗炎藥物

當(dāng)天然激素可的松被分離出時，它具有抗炎作用，也具有鹽皮質(zhì)激素的副作用。因此，研究人員根據(jù)不同水平鹽皮質(zhì)激素活性，制備出的可的松類似物具有不同的效力和選擇性。哮喘患者吸入皮質(zhì)類固醇，如強(qiáng)的松（用于急性發(fā)作）或布地諾可用于抑制支氣管充血（圖13）。

圖13 抗炎藥物

抗組胺藥物

1927年，巴黎巴斯德研究所的丹尼爾·博韋（DanielBovet）想尋求一種化合物用來干擾組胺作用并揭示其性質(zhì)，發(fā)現(xiàn)了合成的化合物哌氧烷的活性較弱（圖14）。1942年，巴黎實(shí)驗室的研究人員研制出了苯扎胺，它是第一種安全用于治療的抗組胺藥，能減輕過敏，使鼻腔分泌物干燥，并成為治療感冒的常用藥物。

圖14 抗組胺藥物

鎮(zhèn)靜劑、抗抑郁和抗焦慮藥物

法國外科醫(yī)生亨利·拉博特發(fā)現(xiàn)，服用的一種叫前美沙嗪（圖15）的抗組胺藥，在減少手術(shù)休克方面優(yōu)于其它藥物。羅恩-普倫克的研究人員隨后向拉博伊特提供了相關(guān)的藥物氯丙嗪，它作為一種抗休克劑非常有效。拉博伊特通知了精神科醫(yī)生，他們給一個極度躁動的躁狂病人服用了這種藥物，然后病人變得相當(dāng)平靜。1952年進(jìn)行了臨床試驗，氯丙嗪成為第一種合成鎮(zhèn)靜劑。

圖15 異丙嗪和氯丙嗪

近年來，抗抑郁藥物的研究引起了人們的特別關(guān)注。事實(shí)上，世界衛(wèi)生組織預(yù)測到2020年，抑郁癥可能是第二大最普遍的疾病。研究聚焦于抑郁與大腦中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)缺乏有關(guān)的理論。神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素、多巴胺和血清素與此特別相關(guān)。大約50年前使用的第一種有效抗抑郁藥是單胺氧化酶（MAO）抑制劑，它可以抑制單胺神經(jīng)遞質(zhì)的代謝。例如苯并肼、異丙嗪和氨酰環(huán)丙胺（圖16）。不幸的是，這些藥物有一些副作用，它們可以抑制周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中的單胺氧化酶。最近，研究人員設(shè)計出的藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的單胺氧化酶有選擇性，而且副作用較小。

圖16 單胺氧化酶抑制劑：抗抑郁藥

單胺氧化酶抑制劑主要是三環(huán)類抗抑郁藥，它們作為運(yùn)輸?shù)鞍椎囊种苿?，通常從神?jīng)突觸中“清除”單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，并將其返回到突觸前神經(jīng)元。當(dāng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白被抑制時，神經(jīng)遞質(zhì)水平在突觸間隙增加。二十世紀(jì)60年代到80年代，德西帕明、丙咪嗪和阿米替林是三種很受歡迎的抗抑郁藥（圖17）。

圖17 三環(huán)類抗抑郁藥

抗?jié)兯幬?/strong>

二十世紀(jì)60年代之前還沒有有效的藥物可以用來緩解潰瘍。常用治療方式是建議患者吃清淡的食物，如果出現(xiàn)嚴(yán)重的危及生命的潰瘍，手術(shù)切除潰瘍組織是唯一可能的治療方法。60年代后，制藥公司試圖尋找有效的抗?jié)儎?。阻斷乙酰膽堿受體的拮抗劑或胃泌素的作用被認(rèn)為能刺激胃酸的壁細(xì)胞。減少胃酸的釋放會降低胃酸的濃度，增加治愈的機(jī)會。

英國史密斯克萊恩實(shí)驗室的詹姆斯·布萊克和羅賓·甘尼林發(fā)現(xiàn)一種能減少酸分泌的組胺拮抗劑。然而，他們測試的所有組胺類似物都有刺激酸釋放的能力。考慮到分子中電子的分布和化學(xué)互變異構(gòu)的性質(zhì)，研究人員在1976年引入西米替丁作為一種有效的H2阻滯劑。Glaxo的研究人員制備了一個競爭性化合物（雷尼替?。?，保留了西米替丁側(cè)鏈類型，并替換了組胺環(huán)（圖18）。目前這兩種藥物的銷量為第一和第二。

圖18 用于潰瘍的組胺拮抗劑

西米替丁和雷尼替丁目前仍在使用，但更常用于治療胃不適或胃反流，而不是作為抗?jié)儎?。在二十世紀(jì)80年代末，阿斯特拉（現(xiàn)在的阿斯利康）向市場推出了第一種更有效的質(zhì)子泵抑制劑，發(fā)現(xiàn)簡單結(jié)構(gòu)的CMN 131（圖19）（最初作為抗病毒劑研究）具有抑制胃酸分泌的能力。不幸的是，這種化合物是有毒的，而硫脲基團(tuán)被認(rèn)為是造成這種毒性效應(yīng)的原因。研究中，質(zhì)子泵負(fù)責(zé)釋放胃酸到胃中在1977年被發(fā)現(xiàn)，并被發(fā)現(xiàn)是這些結(jié)構(gòu)的目標(biāo)。進(jìn)一步的工作最終促成了奧美拉唑的開發(fā)（圖19），奧美拉唑于1988年推出，并很快成為世界上最大銷量的抗?jié)兯幬铩?/p>

圖19 質(zhì)子泵抑制劑

二十世紀(jì)70年代末，澳大利亞科學(xué)家巴里·馬爾·威爾和羅賓·沃倫發(fā)表了一項頗具爭議的聲明，認(rèn)為微生物可以在胃中存活，是潰瘍形成的主要原因。很少有科學(xué)家相信任何微生物都能在胃部的高酸性條件下存活下來，但在1982年，馬歇爾和沃倫發(fā)現(xiàn)了存在于患者體內(nèi)的微生物幽門螺桿菌。他們還證明，當(dāng)馬歇爾喝下燒杯中的微生物培養(yǎng)物，幾天后對他的胃進(jìn)行內(nèi)窺鏡檢查時，攝入微生物可能導(dǎo)致胃炎的發(fā)生。這種微生物還具有中和酸和釋放刺激物的能力，這些刺激物會破壞胃粘膜，從而解釋了其促進(jìn)潰瘍的發(fā)生。

1987年，托馬斯·博洛迪（Thomas Borody）提出了一種由兩種抗菌劑和質(zhì)子泵抑制劑組成的三重治療潰瘍的方法。一種典型的治療方法是使用抗細(xì)菌阿莫西林和甲硝唑，以及質(zhì)子泵抑制劑，如奧美拉唑（圖19）。馬歇爾和沃倫在2005年因他們的工作獲得了諾貝爾醫(yī)學(xué)獎。

類阿片鎮(zhèn)痛藥

二嗎啡（海洛因）由嗎啡合成得到，到目前為止，人們試圖尋找一種安全的止痛藥物，已經(jīng)合成了很多的嗎啡類似物。初始類似物如二氫可待因、氧可待因和氫嗎啡酮（圖20）是通過酯化、醚化、氧化和還原制備的簡單化學(xué)衍生物。

1923年，當(dāng)嗎啡的化學(xué)結(jié)構(gòu)被闡明后，盡管迄今為止還沒有發(fā)現(xiàn)完美的鎮(zhèn)痛劑，但已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一系列臨床上重要的阿片類類似物，如哌替啶、芬太尼、二氫嗎啡酮、氫嗎啡酮、羥考酮、丁丙諾啡和五唑嗪（圖20）。

圖20 類阿片受體化合物

對類阿片受體的深入了解為鎮(zhèn)痛治療開辟了新途徑的可能性。二十世紀(jì)后半葉，人們確定阿片受體主要有三種類型（μ，δ，κ）。

在本世紀(jì)末，許多研究小組開始設(shè)計對κ受體具有選擇性的類阿片，他們相信這些藥物不會產(chǎn)生與嗎啡相關(guān)的嚴(yán)重副作用。但是，這些藥物的早期前景被這樣一個事實(shí)所蒙蔽：K-選擇性藥物與不可接受的精神錯覺副作用有關(guān)。自本世紀(jì)初以來，人們已經(jīng)確定阿片受體可以作為同聚體或異聚體二聚體存在于不同的組織中，從而為治療疼痛開辟了新的途徑。

化療抗菌藥

第一種治療動物感染的藥物由法蘭克福的保羅·埃利希發(fā)明的。當(dāng)埃利希得知動物可能感染原生動物疾病—昏睡病的胰蛋白酶體后，他決定對受感染的動物進(jìn)行染色。這導(dǎo)致了臺盼紅的引入（圖21），但由于它可能導(dǎo)致失明，所以僅限于治療牛的錐蟲病。

圖21 臺盼紅

埃利希下一個使用的是含砷藥物Atoxyl的類似物。1905年他宣布可以消除實(shí)驗動物中的錐蟲。盡管他從未發(fā)現(xiàn)有一種砷能有效對抗錐蟲病，但他實(shí)驗室制備的第606種化合物被證明能夠治療梅毒，這種化合物是阿舍芬胺（圖22），1910年以“薩爾瓦森”銷售。由于它是一種聚合物，單次靜脈注射通過長時間釋放活性單體來治愈患者，直到青霉素的發(fā)明。

圖22 有機(jī)砷類似物

1926年，在蘇拉明實(shí)驗室對染料進(jìn)行了進(jìn)一步的開發(fā)，發(fā)現(xiàn)了抗瘧藥物，然后發(fā)現(xiàn)了第一種人造系統(tǒng)性抗菌藥物，即磺胺普羅托西爾紅霉?？汞懰幨窃诎l(fā)現(xiàn)金絲雀可能感染瘧疾后研制出來的，而磺胺甲霜霉素的成功研制是由于格哈德·多馬克尋找溶血性鏈球菌中毒性最強(qiáng)的菌株進(jìn)行化合物檢測。

1928年度假歸來的亞歷山大·弗萊明回到倫敦圣瑪麗醫(yī)院，發(fā)現(xiàn)一個培養(yǎng)皿意外地被青霉菌污染。在霉菌的周圍，沒有細(xì)菌的生長，而這些細(xì)菌曾在盤子上涂過。弗萊明意識到霉菌產(chǎn)生的物質(zhì)正在殺死附近的細(xì)菌。他開始研究這種物質(zhì)，但當(dāng)發(fā)現(xiàn)它缺乏足夠的穩(wěn)定性時，他就放棄了這項偉大的研究。

1939年，牛津大學(xué)的恩斯特·錢恩在研究青霉素阻止細(xì)菌細(xì)胞壁形成時，他的主管霍華德·弗洛意識到，青霉素能夠殺死病原體，因此認(rèn)為它值得作為一種全身抗菌藥物進(jìn)行研究。當(dāng)時牛津大學(xué)的研究人員分離出少量青霉素，并證明具有臨床療效，但戰(zhàn)時條件使英國的制藥公司沒有機(jī)會進(jìn)行生產(chǎn)，而美國的制藥公司能夠承擔(dān)這一責(zé)任，一項大規(guī)模的合作項目導(dǎo)致了在諾曼底登陸后用來治療傷員的抗生素的供應(yīng)。第一個青霉素，聯(lián)苯青霉素(圖23)，除非大劑量使用，否則口服是無效的。

圖23 β-內(nèi)酰胺抗生素

化療藥物

第一代腫瘤化療藥物的研制與青霉素的研制同時進(jìn)行。最初是隨著美國加入戰(zhàn)爭，以平息對珍珠港的轟炸。1942年1月，美國科學(xué)研究與發(fā)展辦公室向耶魯大學(xué)的研究人員路易斯·古德曼和阿爾弗雷德·吉爾曼撥款，研究最近在德國研制的含有氮芥的發(fā)泡劑化學(xué)的毒性。在幾周內(nèi)，人們發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)胞在進(jìn)入實(shí)驗室動物的血液循環(huán)后，會攻擊各種快速分裂的細(xì)胞，包括骨髓、胃竇道、淋巴系統(tǒng)和毛囊中的造血前體細(xì)胞。推測芥末可能也會攻擊快速分裂的腫瘤，實(shí)驗中注射芥末(圖24)進(jìn)入一只患有巨大心理腫瘤的實(shí)驗鼠體內(nèi)。幾次注射后，腫瘤完全消失，緩解一個月后，但腫瘤又出現(xiàn)了。起初，反復(fù)治療似乎很成功，但緩解時間很短。第三次注射失敗了。當(dāng)給一個頸部腫瘤無法手術(shù)的病人注射芥末時，在動物身上發(fā)生的情況又出現(xiàn)了。更多的患者接受了治療并取得了良好的效。

由于經(jīng)費(fèi)來源是化學(xué)戰(zhàn)局，這些研究在戰(zhàn)爭期間是完全保密的，但1946年公布的結(jié)果確保了氮芥在醫(yī)學(xué)上的地位。從那時起，通過連接芳香環(huán)(如氯苯乙酯)，降低分子中反應(yīng)胺中心的化學(xué)反應(yīng)活性，得到了無泡劑類似物(圖24)。即使是反應(yīng)活性較低的芥末，也能與細(xì)胞內(nèi)脫氧核糖核酸(DNA)發(fā)生反應(yīng)，并將其鏈交聯(lián)，以防止細(xì)胞分裂。

圖24 烷化劑藥物

第二代開發(fā)的腫瘤化療藥物是抗代謝藥物。第一個化合物是在1944年分離出來，它是一種維生素葉酸(圖25)，可以抑制小鼠乳腺癌的生長。

圖25 葉酸

在波士頓兒童醫(yī)療中心，西德尼·法伯對大約100名患者進(jìn)行了初步研究。令他感到恐懼的是，他發(fā)現(xiàn)維生素會加速白血病患者惡性血液和骨髓細(xì)胞的生長。磺胺類抗菌藥物通過阻斷關(guān)鍵的細(xì)菌代謝物4-氨基苯甲酸的作用而發(fā)揮抗菌作用。

1947年，萊德爾向法伯提供了一種類似葉酸的物質(zhì)，這種物質(zhì)具有微弱的抗代謝物活性，即pteroylaspartic acid  (圖26)，其中氨基酸天冬氨酸取代了葉酸中的谷氨酸殘基。當(dāng)注射時，它減緩了白血病細(xì)胞的生長速度，但沒有挽救任何生命。它的后繼者，氨蝶呤和更強(qiáng)效的甲氧芐氨蝶呤，在接受治療的兒童中大約有30%的人能夠緩解癥狀。當(dāng)可的松和相關(guān)的強(qiáng)的松龍問世后，其中一種強(qiáng)的松龍與甲氨蝶呤聯(lián)合使用，幾乎60%的白血病兒童的病情得到緩解，這一步利用了它們抑制白細(xì)胞復(fù)制的能力。

不久，巰基嘌呤(一種類似于低黃嘌呤的物質(zhì))出現(xiàn)了，它也對白血病有效。當(dāng)聯(lián)合甲氨蝶呤和皮質(zhì)類固醇時，白血病兒童的緩解率上升到90%。到二十世紀(jì)70年代末，以這三種藥物為基礎(chǔ)的治療方案開始與其他藥物聯(lián)合使用，以達(dá)到治療兒童常見白血病的高比例。目前，急性淋巴細(xì)胞白血病的治愈率已逐漸達(dá)到70%以上。

圖26 用于腫瘤的抗代謝藥物

腫瘤化療包括使用細(xì)胞毒性藥物，但有嚴(yán)重的副作用。蛋白激酶抑制劑是一種抑制蛋白激酶的藥物。這些酶在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中起著至關(guān)重要的作用，通過膜結(jié)合受體的激素激活最終導(dǎo)致細(xì)胞生長和分裂的刺激。

有許多不同類型的蛋白激酶，但它們都催化同一種反應(yīng)—特定氨基酸殘基(如酪氨酸、絲氨酸、蘇氨酸或組氨酸)在其他蛋白質(zhì)中的磷酸化。通過抑制磷酸化，負(fù)責(zé)將信息從膜結(jié)合受體傳遞到細(xì)胞核的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路被劈裂，這有利于減緩或阻止癌細(xì)胞的細(xì)胞分裂。隨后成功引入吉非替尼和伊馬替尼（圖27），前者用于治肺癌，而后者用于治療一種罕見的血癌，稱為慢性髓性白血病。

圖27 用于腫瘤治療的蛋白激酶抑制劑

化療抗病毒藥物

二十世紀(jì)80年代初，只有三種有效的抗病毒藥物：依多尿苷、阿糖腺苷和金剛烷胺。當(dāng)時，人們很難確定如何攻擊一種病毒，幸運(yùn)地是，自1980年代以來，在了解病毒用途的詳細(xì)結(jié)構(gòu)及其生命周期方面取得了迅速進(jìn)展。利用X射線晶體學(xué)和分子模型軟件進(jìn)行基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計的應(yīng)用導(dǎo)致了新型抗病毒藥物的發(fā)展，特別是在治療獲得性免疫缺陷綜合征(艾滋病)方面。

臨床使用藥物常常會出現(xiàn)一些美麗的誤會，即發(fā)現(xiàn)一個治療一種疾病的藥物對另一種疾病也有效。埃利希發(fā)明了阿斯芬那明來破壞錐蟲，但它在殺死導(dǎo)致梅毒的螺旋體方面更有效。Domagk對磺胺甲蝶呤進(jìn)行了篩選，以對抗劇毒的溶血性鏈球菌，但臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)它也能殺死葡萄球菌和其他細(xì)菌。

抗代謝物也出現(xiàn)了同樣的情況，齊多夫定是第一種有效的藥物來對抗引起艾滋病的人類免疫缺陷病毒(圖28)。1964年，密歇根癌癥基金會的杰羅姆·霍維茨化合物命名為胸腺嘧啶的類似物。當(dāng)這種化合物被證明是劇毒的時候，他希望它能作為一種用于白血病的抗代謝物的希望破滅了。20年后，第一個顯示出希望的是化合物就是現(xiàn)在稱為齊多夫定(當(dāng)時稱為AZT)，最初的結(jié)果是如此令人鼓舞，以至于臨床試驗被縮短了。

對其他病毒有效的抗代謝物，特別是對細(xì)小皰疹病毒，通常也被初步開發(fā)為抗癌藥物。阿昔洛韋被廣泛用于治療單純皰疹引起的唇皰疹，是一種類似于抗白血病藥物(圖28)。

圖28 用于抗病毒治療的抗代謝藥物

在過去的幾十年里，在設(shè)計病毒蛋白酶的藥物方面取得了巨大的進(jìn)展。這些酶負(fù)責(zé)裂解宿主細(xì)胞轉(zhuǎn)錄和翻譯產(chǎn)生的病毒多蛋白。通過抑制這一過程，新的病毒不能在被感染的細(xì)胞中形成，因此病毒感染不能傳播到其他宿主細(xì)胞。

基于藥物設(shè)計的藥物發(fā)現(xiàn)

在設(shè)計抑制HIV 1蛋白酶酶的蛋白酶抑制劑方面取得了特別的進(jìn)展(圖29)，從意義上來說，這種酶已經(jīng)成為藥物設(shè)計者的理想目標(biāo)。它是一種對稱的蛋白質(zhì)二聚體，含有兩個蛋白質(zhì)亞基之間共享的類似對稱的活性位點(diǎn)。由于哺乳動物蛋白酶是不對稱的，這代表了一個顯著的區(qū)別，增加了獲得酶抑制劑的機(jī)會，這是選擇性的艾滋病毒蛋白酶超過哺乳動物蛋白酶。

圖29 結(jié)合沙奎那韋的HIV-1蛋白酶

1995年進(jìn)入市場的第一個HIV蛋白酶抑制劑是沙奎那韋(圖30)，現(xiàn)在被視為后續(xù)藥物的基準(zhǔn)化合物。

圖30  沙奎那韋

2011年，兩種新的藥物(boceprevir和telaprevir，圖31)被引入市場用于治療丙型肝炎。這兩種藥物都能抑制HCV NS3-4A蛋白酶，其設(shè)計策略與HIV蛋白酶抑制劑的設(shè)計策略相似。

圖31 治療丙型肝炎的蛋白酶抑制劑

基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計也是抗流感藥物扎那米韋和奧司他韋成功設(shè)計的關(guān)鍵(圖32)。這兩種藥物都被用來抑制病毒酶神經(jīng)氨酸酶，而神經(jīng)氨酸酶對新流感病毒從受感染的宿主細(xì)胞中釋放的機(jī)制至關(guān)重要。通過抑制它們的釋放，新的流感病毒無法進(jìn)一步感染宿主細(xì)胞。

圖32 抗流感藥物

在過去的幾十年里，大量的蛋白質(zhì)靶分子被結(jié)合或不結(jié)合配體結(jié)晶，其結(jié)構(gòu)由X射線晶體學(xué)確定。復(fù)雜的分子建模軟件允許研究人員研究這些蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。通過研究先導(dǎo)化合物或藥物如何與結(jié)合位點(diǎn)匹配和結(jié)合，就有可能設(shè)計出一種能夠更有效地匹配和結(jié)合的類似物，這被稱為基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(圖33)。

圖33 左邊：含抗癌藥物伊馬替尼的蛋白激酶的部分帶狀結(jié)構(gòu)，以灰色球體表示；右邊：結(jié)合位點(diǎn)的詳細(xì)圖像顯示伊馬替尼（球）與氨基酸殘基（棒）相互作用

另一種基于計算機(jī)設(shè)計潛在新藥的方法是denovo藥物設(shè)計。這種方法包括使用分子模型軟件來研究一個“空”的目標(biāo)結(jié)合位點(diǎn)，然后設(shè)計一個適合并結(jié)合的化學(xué)結(jié)構(gòu)，有希望的結(jié)構(gòu)仍然需要合成和測試。

現(xiàn)代藥物設(shè)計的另一種方法是將基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計與新藥物設(shè)計相結(jié)合。在這種方法中，已知的配體與目標(biāo)蛋白結(jié)晶，配體蛋白復(fù)合物的結(jié)構(gòu)由X射線晶體學(xué)確定。然后使用分子模型ling軟件將配體“生長”到結(jié)合位點(diǎn)的可用空(圖34)。

圖34 使用Allegrow軟件在結(jié)合位點(diǎn)“生長”配體

基于片段的藥物設(shè)計是另一個相對較新穎的創(chuàng)新，如核磁共振波譜技術(shù)已被用于檢測小分子或碎片是否能夠結(jié)合到目標(biāo)結(jié)合位點(diǎn)的不同區(qū)域（圖35）。這些片段的結(jié)合預(yù)計不會對靶標(biāo)產(chǎn)生任何影響，因此傳統(tǒng)的生物學(xué)檢測無法檢測到這種結(jié)合，核磁共振波譜可以用來檢測任何相互作用。

圖35 基于片段的藥物設(shè)計

參考資料：

[1]微信公眾號“藥事縱橫”（ID：Pharmaguider），藥物的探索發(fā)現(xiàn)之旅：提取、半合成、全合成，到基于設(shè)計的藥物發(fā)現(xiàn)，https://mp.weixin.qq.com/s/OzcizHdToFZEUTVXreRoAg

[2]History of Drug Discovery，Graham L. Patrick, eLS & 2013, John Wiley& Sons, Ltd. www.els.net.