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前  言

近年來(lái)，基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)發(fā)現(xiàn)了許多潛在的藥物靶點(diǎn)，從而開(kāi)啟了化學(xué)合成技術(shù)的全自動(dòng)化。X射線晶體學(xué)和基于計(jì)算機(jī)分子模型的發(fā)展對(duì)藥物設(shè)計(jì)起到了很大的推動(dòng)作用。

古人認(rèn)為草藥的苦味、刺激性或毒性作用會(huì)使惡魔遠(yuǎn)離人的身體，因此古代刺激性植物的需求量很大，它們使人的胃或腸排出其內(nèi)容物，從而消除身體的疾病。

十九世紀(jì)初，人們能夠從自然資源中分離和純化的化合物數(shù)量穩(wěn)步增加。這些物質(zhì)比天然提取物更有效，但副作用也顯著。十九世紀(jì)中葉開(kāi)始，合成方法幫助到已知的活性成分進(jìn)行結(jié)構(gòu)上的修改，從而得到活性半合成類(lèi)似物。

煉金術(shù)道士試圖將金屬轉(zhuǎn)化成黃金，或者試圖找到一種長(zhǎng)生不老藥，在古代他們的工作導(dǎo)致了醫(yī)用礦物的提取和純化。

道士們?cè)跓捊疬^(guò)程中使用到的技術(shù)包括蒸餾、升華和烘焙。這個(gè)過(guò)程中只有酒精和揮發(fā)油能在加工過(guò)程中得到。在十八世紀(jì)后半葉，瑞典化學(xué)家卡爾·謝勒用石灰乳處理安息香，從而形成苯甲酸鈣溶液。當(dāng)他加入鹽酸時(shí)，苯甲酸沉淀出來(lái)。他接著分離出酒石酸、蘋(píng)果酸、檸檬酸和其他酸類(lèi)似物。

生物堿藥物

分離第一個(gè)藥物活性成分的是德國(guó)藥劑師弗里德里希·威廉·塞圖。由于需要確定鴉片是否有摻假，他成功地分離出甲磺酸。當(dāng)他將藥物給狗吃的時(shí)候沒(méi)有出現(xiàn)任何作用。然而，當(dāng)他向化合物母液中添加氨時(shí)，第二個(gè)產(chǎn)物沉淀出來(lái)了。塞圖用酒精將其提純，得到了一種粗晶體，它能夠讓狗入睡。這種晶體是嗎啡。

1816年，塞圖的工作引起了約瑟夫·蓋伊·盧薩克的注意，后來(lái)他發(fā)表了嗎啡相關(guān)的研究，使得嗎啡得到了廣泛的重視。1818年，威廉·梅斯納提出了“生物堿”的概念（圖1）。1820年，Pelletier和他的學(xué)生Joseph Caventou從金雞納樹(shù)皮中分離得以奎寧。

圖1 三種活性生物堿

法國(guó)藥物學(xué)家馬根迪在1821年出版了一個(gè)生物堿化學(xué)處方集。當(dāng)馬根迪發(fā)表他的處方時(shí)，已經(jīng)分離出大約20種生物堿。自那以后，已有數(shù)千種生物堿被提取。

生物堿是一種含氮的堿性有機(jī)化合物，多數(shù)來(lái)自于中草藥中，有顯著的生物活性，表現(xiàn)為鎮(zhèn)痛或麻醉作用，以嗎啡或可待因?yàn)榇怼?/p>

麻醉藥物

突發(fā)事件往往會(huì)觸發(fā)藥物發(fā)現(xiàn)方面的重大進(jìn)展。

1772年英國(guó)化學(xué)家約瑟夫·普里斯特利合成了一種化合物：一氧化二氮。二十五年后，化學(xué)家漢弗萊·戴維吸入了這種氣體，發(fā)現(xiàn)這種氣體最初使他感到興奮，繼而變得高度興奮。隨后一名牙醫(yī)說(shuō)服患者在拔牙時(shí)使用該氣體。2年后，牙醫(yī)的合作伙伴總結(jié)了臨床經(jīng)驗(yàn)，用乙醚代替威力較小的一氧化二氮。

乙醚很快在臨床上獲得了成功，但也有缺點(diǎn)：易燃性和對(duì)呼吸道的刺激性。后來(lái)用氯仿取代了乙醚。此后，一氧化二氮、乙醚和氯仿這三種合成化學(xué)物質(zhì)徹底改變了手術(shù)引起的疼痛。

生物堿的半合成藥物

氯仿的合成原料來(lái)自于水合氯醛。在十九世末，水合氯醛類(lèi)似物的合成形成了一種模式，即一種具有藥理活性的先導(dǎo)化合物被代謝后，進(jìn)而得到一種有治療活性的化合物。

1874年，化學(xué)家?jiàn)W爾德·賴特將嗎啡轉(zhuǎn)化為二乙酸酯時(shí)。24年后，該化合物被用作海洛因銷(xiāo)售，人們錯(cuò)誤地認(rèn)為它沒(méi)有嗎啡潛在的致命呼吸抑制作用（圖2）。到二十世紀(jì)初，人們開(kāi)始認(rèn)識(shí)到海洛因的嚴(yán)重副作用，從而導(dǎo)致海洛因退出市場(chǎng)。這一事件的發(fā)生也促使了二十世紀(jì)藥物政府監(jiān)管當(dāng)局的成立。

1880年，Alfred Ladenburg發(fā)現(xiàn)阿托品在稀酸中加熱時(shí)，能得到它的水解產(chǎn)解物，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)阿托品酸可以被扁桃酸取代，得到類(lèi)似物后馬托品（圖2）。

圖2：生物堿類(lèi)似物

眼科的手術(shù)中，阿托品類(lèi)似物能快速地將兩個(gè)眼球的肌肉麻痹。這種效果能使病人在幾分鐘內(nèi)重新閱讀。

1884年，非那松的主環(huán)結(jié)構(gòu)是苯氮酮（圖3），由化學(xué)家路德維希·諾爾（Ludwig Knorr）合成。當(dāng)產(chǎn)品進(jìn)行內(nèi)部改造時(shí)，形成了一種有抗炎、解熱的藥物。苯氮酮可以合成得到許多類(lèi)似物，包括氨基比林、苯丁酮、氧基苯丁酮、氮雜丙酮和亞磺吡唑酮（圖3）。

圖3 苯氮酮合成的類(lèi)似物

1860年從古柯葉中分離出可卡因，20年后可卡因的全部治療應(yīng)用被發(fā)現(xiàn)。1892年，慕尼黑大學(xué)的研究員艾因霍恩發(fā)現(xiàn)可卡因的化學(xué)結(jié)構(gòu)與阿托品相似。他試圖找出這兩個(gè)化合物環(huán)系統(tǒng)是否有聯(lián)系時(shí)，促使他合成了eucaine作為可卡因的替代品。埃因霍恩在1910年繼續(xù)合成了普魯卡因（圖4）?，F(xiàn)在它仍然是局部麻醉劑的選擇。

圖4 可卡因和普魯卡因

生物堿是中草藥中存在的一類(lèi)活性很強(qiáng)的化合物，它的發(fā)現(xiàn)促使了生物堿類(lèi)似物的發(fā)展。它們?cè)谂R床上的鎮(zhèn)靜或麻醉作用觸發(fā)了后來(lái)的麻醉類(lèi)似物的合成，包括嗎啡，海洛因，可卡因，阿托品，普魯卡因，這些藥物幫助了人體局部手術(shù)的開(kāi)展，使臨床上病人受益良多。

全合成藥物：阿斯匹林

煤焦油最初是一種不受歡迎的廢物，1833年弗里德利布·隆格從煤焦油中提煉出一種苯酚的酸性油（圖5）。由于它能防止腐敗氣味的產(chǎn)生，因此被作為一種防腐劑使用，也促使了1865年的防腐手術(shù)。

為了避免手術(shù)時(shí)對(duì)皮膚和內(nèi)部組織的破壞，導(dǎo)致了苯酚類(lèi)似物的合成，其中一種類(lèi)似物是水楊酸，因?yàn)槿藗兿嘈潘鼤?huì)慢慢分解釋放苯酚。

但事與愿違，與緩解類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相比，水楊酸作為一種防腐劑并不有效。人們錯(cuò)誤地認(rèn)為類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是由細(xì)菌感染引起的，后來(lái)它被阿司匹林取代。阿司匹林是水楊酸中酚類(lèi)基團(tuán)被乙?；?。（圖5）

圖5水楊酸和阿司匹林

二十世紀(jì)上半葉化學(xué)家們見(jiàn)證了激素的分離、純化和結(jié)構(gòu)測(cè)定，由此刺激了對(duì)激素化合物結(jié)構(gòu)的研究。這些新結(jié)構(gòu)被設(shè)計(jì)用來(lái)模擬或阻止體內(nèi)的激素作用，導(dǎo)致了許多重要的臨床藥物的使用。

目前臨床上使用的絕大多數(shù)化學(xué)藥物都是合成或半合成的。盡管如此，自然界仍然是藥物活性成分的重要來(lái)源。例如，許多抗菌劑是二戰(zhàn)后的一系列真菌培養(yǎng)物中分離出來(lái)的抗生素。近年來(lái)，抗癌藥物紫杉醇和抗瘧藥物阿耳忒彌辛等天然產(chǎn)物對(duì)藥物產(chǎn)生了重大影響（圖6）。

圖6 重要的天然產(chǎn)物紫杉醇和青蒿素

在整個(gè)二十世紀(jì)，制藥行業(yè)出現(xiàn)了許多有機(jī)合成化學(xué)家，他們合成出了數(shù)千種新的化合物，隨著自動(dòng)化平行和組合合成方法的發(fā)展，新化合物的合成速度在本世紀(jì)末急劇增加。

激素類(lèi)藥物：腎上腺素

在二十世紀(jì)初，制藥公司很快意識(shí)到植物產(chǎn)品不能獲得專(zhuān)利，它們的類(lèi)似物可以獲得。第一個(gè)以純化合物形式獲得的是腎上腺素（圖7）。腎上腺素1901年由高明佐治分離，4年后可以全合成。作為一種血管收縮劑，它被證明可以緩解哮喘吸入的支氣管痙。

圖7 激素類(lèi)藥物

甲狀腺素

第二個(gè)被分離的是甲狀腺激素，是1917年由愛(ài)德華·肯德?tīng)栐诿穵W診所分離得到（圖7）。它很快在市場(chǎng)上銷(xiāo)售，用于治療甲狀腺功能不全。

胰島素

1921年加拿大化學(xué)家弗里德里?！ぐ嗤⒑筒闋査埂へ愃固貜囊认僦蟹蛛x得到胰島素。他們用酒精處理腺體，使蛋白質(zhì)消化酶變性。他們利用檢測(cè)血液中糖含量的方法，監(jiān)控提取方法，直到獲得高產(chǎn)量。

1955年英國(guó)F.桑格小組測(cè)定了牛胰島素的全部氨基酸序列，開(kāi)辟了人類(lèi)認(rèn)識(shí)蛋白質(zhì)分子化學(xué)結(jié)構(gòu)的道路。1965年9月17日，中國(guó)科學(xué)家人工合成了具有全部生物活力的結(jié)晶牛胰島素，它是第一個(gè)在實(shí)驗(yàn)室中用人工方法合成的蛋白質(zhì)。

性激素

1913年，瑞士巴塞爾公開(kāi)銷(xiāo)售了一種活性較低的天然卵巢提取物：雌酮。它是多伊使用脂肪溶劑從懷孕母馬尿中成功分離，被用來(lái)緩解更年期癥狀。

腎上腺皮質(zhì)激素

生物化學(xué)家在二十世紀(jì)30年代使用提取技術(shù)，從腎上腺皮質(zhì)分離出多種激素。1948年，愛(ài)德華·肯德與新澤西州默克公司合作，合成了可的松（圖7）。它被醫(yī)生使用，梅奧診所的菲利普·漢什發(fā)現(xiàn)了它強(qiáng)大的抗關(guān)節(jié)炎作用。

支氣管擴(kuò)張與哮喘藥物

研究表明，腎上腺素可以作為進(jìn)一步開(kāi)發(fā)支氣管擴(kuò)張劑的先導(dǎo)化合物。然而，直到1926年麻黃堿（圖8）問(wèn)世，人們才對(duì)開(kāi)發(fā)這種類(lèi)似物產(chǎn)生興趣。

麻黃堿是一種具有類(lèi)似化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理作用的生物堿。麻黃堿有兩個(gè)明顯的優(yōu)點(diǎn)，即口服有活性，作用持續(xù)數(shù)小時(shí)，但對(duì)急性哮喘的療效差。1939年，英格翰的C.H.Boehringer制備了一種只有腎上腺和麻黃堿特征的藥物，異戊二烯（圖8），為β-腎上腺素受體。1970年，首次引入了支氣管舒緩抑制哮喘的支氣管舒緩劑（圖8）。在這類(lèi)藥物中，在側(cè)鏈中引入大量的基團(tuán)抑制了對(duì)心臟受體的適應(yīng)性，從而使支氣管擴(kuò)張劑相對(duì)無(wú)心臟副作用。

圖8 腎上腺素類(lèi)似物

心血管藥物（β-阻滯劑）中的異戊二烯類(lèi)似物（圖9），可以拮抗腎上腺素對(duì)心臟的影響。布萊克和他在ICI制藥公司（現(xiàn)在的阿斯利康公司）的同事利用這一觀察結(jié)果開(kāi)發(fā)了下面類(lèi)似物（圖9）。

圖9 β-腎上腺素受體拮抗劑

他汀類(lèi)心血管藥物

二十世紀(jì)70年代，他汀類(lèi)藥物的引入對(duì)醫(yī)學(xué)產(chǎn)生了重大影響。這些藥物作為酶抑制劑，阻斷了參與膽固醇生物合成的關(guān)鍵酶。膽固醇水平降低，可以降低心臟病發(fā)作和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)。

他汀類(lèi)藥物開(kāi)發(fā)的最始于1971年，當(dāng)時(shí)日本化學(xué)家Akira Endo在三共制藥公司啟動(dòng)了一個(gè)項(xiàng)目，旨在尋找能夠抑制膽固醇生物合成的先導(dǎo)化合物。

Endo認(rèn)為，一種能夠抑制其他微生物類(lèi)固醇生物合成的真菌可能比它的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手具有進(jìn)化優(yōu)勢(shì)。他對(duì)6000種微生物進(jìn)行了研究，最后從真菌桔青霉中分離出一種叫做美伐他汀的化合物（圖10）。這項(xiàng)研究在20世紀(jì)70年代末進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。1987年上市的第一種他汀類(lèi)藥物是洛伐他汀，由默克開(kāi)發(fā)，隨后很快就有其他他汀類(lèi)藥物問(wèn)世，其中包括阿托伐他汀。

圖10 他汀類(lèi)化合物

口服避孕藥物

隨著性激素的發(fā)現(xiàn)，其類(lèi)似物被合成為口服避孕藥。1938年，德國(guó)化學(xué)家發(fā)現(xiàn)乙炔基雌二醇（雌二醇的乙烯基衍生物）（圖11）口服后沒(méi)有被肝酶降，它可作為口服避孕藥的雌激素成分使用。當(dāng)一個(gè)炔雌醇組被引入黃體酮以克服肝酶的降解時(shí)，由于其化學(xué)成分與睪酮相似，產(chǎn)生的炔雌醇對(duì)女性具有男性化作用（睪酮是通過(guò)一種測(cè)定方法分離出來(lái)的，即雄激素活性是通一只雄雞的雞冠花生長(zhǎng)來(lái)測(cè)定的）（圖12）。二十世紀(jì)50年代，隨著去甲炔諾酮和類(lèi)似的去甲甾體類(lèi)藥物的發(fā)展，用去甲炔諾酮的男性化問(wèn)題被克服了。

圖11 雌激素類(lèi)化合物

圖12 口服黃體酮類(lèi)化合物

類(lèi)固醇抗炎藥物

當(dāng)天然激素可的松被分離出時(shí)，它具有抗炎作用，也具有鹽皮質(zhì)激素的副作用。因此，研究人員根據(jù)不同水平鹽皮質(zhì)激素活性，制備出的可的松類(lèi)似物具有不同的效力和選擇性。哮喘患者吸入皮質(zhì)類(lèi)固醇，如強(qiáng)的松（用于急性發(fā)作）或布地諾可用于抑制支氣管充血（圖13）。

圖13 抗炎藥物

抗組胺藥物

1927年，巴黎巴斯德研究所的丹尼爾·博韋（DanielBovet）想尋求一種化合物用來(lái)干擾組胺作用并揭示其性質(zhì)，發(fā)現(xiàn)了合成的化合物哌氧烷的活性較弱（圖14）。1942年，巴黎實(shí)驗(yàn)室的研究人員研制出了苯扎胺，它是第一種安全用于治療的抗組胺藥，能減輕過(guò)敏，使鼻腔分泌物干燥，并成為治療感冒的常用藥物。

圖14 抗組胺藥物

鎮(zhèn)靜劑、抗抑郁和抗焦慮藥物

法國(guó)外科醫(yī)生亨利·拉博特發(fā)現(xiàn)，服用的一種叫前美沙嗪（圖15）的抗組胺藥，在減少手術(shù)休克方面優(yōu)于其它藥物。羅恩-普倫克的研究人員隨后向拉博伊特提供了相關(guān)的藥物氯丙嗪，它作為一種抗休克劑非常有效。拉博伊特通知了精神科醫(yī)生，他們給一個(gè)極度躁動(dòng)的躁狂病人服用了這種藥物，然后病人變得相當(dāng)平靜。1952年進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，氯丙嗪成為第一種合成鎮(zhèn)靜劑。

圖15 異丙嗪和氯丙嗪

近年來(lái)，抗抑郁藥物的研究引起了人們的特別關(guān)注。事實(shí)上，世界衛(wèi)生組織預(yù)測(cè)到2020年，抑郁癥可能是第二大最普遍的疾病。研究聚焦于抑郁與大腦中單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)缺乏有關(guān)的理論。神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素、多巴胺和血清素與此特別相關(guān)。大約50年前使用的第一種有效抗抑郁藥是單胺氧化酶（MAO）抑制劑，它可以抑制單胺神經(jīng)遞質(zhì)的代謝。例如苯并肼、異丙嗪和氨酰環(huán)丙胺（圖16）。不幸的是，這些藥物有一些副作用，它們可以抑制周?chē)椭袠猩窠?jīng)系統(tǒng)（CNS）中的單胺氧化酶。最近，研究人員設(shè)計(jì)出的藥物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的單胺氧化酶有選擇性，而且副作用較小。

圖16 單胺氧化酶抑制劑：抗抑郁藥

單胺氧化酶抑制劑主要是三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥，它們作為運(yùn)輸?shù)鞍椎囊种苿?，通常從神?jīng)突觸中“清除”單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)，并將其返回到突觸前神經(jīng)元。當(dāng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白被抑制時(shí)，神經(jīng)遞質(zhì)水平在突觸間隙增加。二十世紀(jì)60年代到80年代，德西帕明、丙咪嗪和阿米替林是三種很受歡迎的抗抑郁藥（圖17）。

圖17 三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥

抗?jié)兯幬?/strong>

二十世紀(jì)60年代之前還沒(méi)有有效的藥物可以用來(lái)緩解潰瘍。常用治療方式是建議患者吃清淡的食物，如果出現(xiàn)嚴(yán)重的危及生命的潰瘍，手術(shù)切除潰瘍組織是唯一可能的治療方法。60年代后，制藥公司試圖尋找有效的抗?jié)儎Ｗ钄嘁阴Ｄ憠A受體的拮抗劑或胃泌素的作用被認(rèn)為能刺激胃酸的壁細(xì)胞。減少胃酸的釋放會(huì)降低胃酸的濃度，增加治愈的機(jī)會(huì)。

英國(guó)史密斯克萊恩實(shí)驗(yàn)室的詹姆斯·布萊克和羅賓·甘尼林發(fā)現(xiàn)一種能減少酸分泌的組胺拮抗劑。然而，他們測(cè)試的所有組胺類(lèi)似物都有刺激酸釋放的能力。考慮到分子中電子的分布和化學(xué)互變異構(gòu)的性質(zhì)，研究人員在1976年引入西米替丁作為一種有效的H2阻滯劑。Glaxo的研究人員制備了一個(gè)競(jìng)爭(zhēng)性化合物（雷尼替?。?，保留了西米替丁側(cè)鏈類(lèi)型，并替換了組胺環(huán)（圖18）。目前這兩種藥物的銷(xiāo)量為第一和第二。

圖18 用于潰瘍的組胺拮抗劑

西米替丁和雷尼替丁目前仍在使用，但更常用于治療胃不適或胃反流，而不是作為抗?jié)儎Ｔ诙兰o(jì)80年代末，阿斯特拉（現(xiàn)在的阿斯利康）向市場(chǎng)推出了第一種更有效的質(zhì)子泵抑制劑，發(fā)現(xiàn)簡(jiǎn)單結(jié)構(gòu)的CMN 131（圖19）（最初作為抗病毒劑研究）具有抑制胃酸分泌的能力。不幸的是，這種化合物是有毒的，而硫脲基團(tuán)被認(rèn)為是造成這種毒性效應(yīng)的原因。研究中，質(zhì)子泵負(fù)責(zé)釋放胃酸到胃中在1977年被發(fā)現(xiàn)，并被發(fā)現(xiàn)是這些結(jié)構(gòu)的目標(biāo)。進(jìn)一步的工作最終促成了奧美拉唑的開(kāi)發(fā)（圖19），奧美拉唑于1988年推出，并很快成為世界上最大銷(xiāo)量的抗?jié)兯幬铩?/p>

圖19 質(zhì)子泵抑制劑

二十世紀(jì)70年代末，澳大利亞科學(xué)家巴里·馬爾·威爾和羅賓·沃倫發(fā)表了一項(xiàng)頗具爭(zhēng)議的聲明，認(rèn)為微生物可以在胃中存活，是潰瘍形成的主要原因。很少有科學(xué)家相信任何微生物都能在胃部的高酸性條件下存活下來(lái)，但在1982年，馬歇爾和沃倫發(fā)現(xiàn)了存在于患者體內(nèi)的微生物幽門(mén)螺桿菌。他們還證明，當(dāng)馬歇爾喝下燒杯中的微生物培養(yǎng)物，幾天后對(duì)他的胃進(jìn)行內(nèi)窺鏡檢查時(shí)，攝入微生物可能導(dǎo)致胃炎的發(fā)生。這種微生物還具有中和酸和釋放刺激物的能力，這些刺激物會(huì)破壞胃粘膜，從而解釋了其促進(jìn)潰瘍的發(fā)生。

1987年，托馬斯·博洛迪（Thomas Borody）提出了一種由兩種抗菌劑和質(zhì)子泵抑制劑組成的三重治療潰瘍的方法。一種典型的治療方法是使用抗細(xì)菌阿莫西林和甲硝唑，以及質(zhì)子泵抑制劑，如奧美拉唑（圖19）。馬歇爾和沃倫在2005年因他們的工作獲得了諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

類(lèi)阿片鎮(zhèn)痛藥

二嗎啡（海洛因）由嗎啡合成得到，到目前為止，人們?cè)噲D尋找一種安全的止痛藥物，已經(jīng)合成了很多的嗎啡類(lèi)似物。初始類(lèi)似物如二氫可待因、氧可待因和氫嗎啡酮（圖20）是通過(guò)酯化、醚化、氧化和還原制備的簡(jiǎn)單化學(xué)衍生物。

1923年，當(dāng)嗎啡的化學(xué)結(jié)構(gòu)被闡明后，盡管迄今為止還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)完美的鎮(zhèn)痛劑，但已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一系列臨床上重要的阿片類(lèi)類(lèi)似物，如哌替啶、芬太尼、二氫嗎啡酮、氫嗎啡酮、羥考酮、丁丙諾啡和五唑嗪（圖20）。

圖20 類(lèi)阿片受體化合物

對(duì)類(lèi)阿片受體的深入了解為鎮(zhèn)痛治療開(kāi)辟了新途徑的可能性。二十世紀(jì)后半葉，人們確定阿片受體主要有三種類(lèi)型（μ，δ，κ）。

在本世紀(jì)末，許多研究小組開(kāi)始設(shè)計(jì)對(duì)κ受體具有選擇性的類(lèi)阿片，他們相信這些藥物不會(huì)產(chǎn)生與嗎啡相關(guān)的嚴(yán)重副作用。但是，這些藥物的早期前景被這樣一個(gè)事實(shí)所蒙蔽：K-選擇性藥物與不可接受的精神錯(cuò)覺(jué)副作用有關(guān)。自本世紀(jì)初以來(lái)，人們已經(jīng)確定阿片受體可以作為同聚體或異聚體二聚體存在于不同的組織中，從而為治療疼痛開(kāi)辟了新的途徑。

化療抗菌藥

第一種治療動(dòng)物感染的藥物由法蘭克福的保羅·埃利希發(fā)明的。當(dāng)埃利希得知?jiǎng)游锟赡芨腥驹鷦?dòng)物疾病—昏睡病的胰蛋白酶體后，他決定對(duì)受感染的動(dòng)物進(jìn)行染色。這導(dǎo)致了臺(tái)盼紅的引入（圖21），但由于它可能導(dǎo)致失明，所以僅限于治療牛的錐蟲(chóng)病。

圖21 臺(tái)盼紅

埃利希下一個(gè)使用的是含砷藥物Atoxyl的類(lèi)似物。1905年他宣布可以消除實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中的錐蟲(chóng)。盡管他從未發(fā)現(xiàn)有一種砷能有效對(duì)抗錐蟲(chóng)病，但他實(shí)驗(yàn)室制備的第606種化合物被證明能夠治療梅毒，這種化合物是阿舍芬胺（圖22），1910年以“薩爾瓦森”銷(xiāo)售。由于它是一種聚合物，單次靜脈注射通過(guò)長(zhǎng)時(shí)間釋放活性單體來(lái)治愈患者，直到青霉素的發(fā)明。

圖22 有機(jī)砷類(lèi)似物

1926年，在蘇拉明實(shí)驗(yàn)室對(duì)染料進(jìn)行了進(jìn)一步的開(kāi)發(fā)，發(fā)現(xiàn)了抗瘧藥物，然后發(fā)現(xiàn)了第一種人造系統(tǒng)性抗菌藥物，即磺胺普羅托西爾紅霉?？汞懰幨窃诎l(fā)現(xiàn)金絲雀可能感染瘧疾后研制出來(lái)的，而磺胺甲霜霉素的成功研制是由于格哈德·多馬克尋找溶血性鏈球菌中毒性最強(qiáng)的菌株進(jìn)行化合物檢測(cè)。

1928年度假歸來(lái)的亞歷山大·弗萊明回到倫敦圣瑪麗醫(yī)院，發(fā)現(xiàn)一個(gè)培養(yǎng)皿意外地被青霉菌污染。在霉菌的周?chē)?，沒(méi)有細(xì)菌的生長(zhǎng)，而這些細(xì)菌曾在盤(pán)子上涂過(guò)。弗萊明意識(shí)到霉菌產(chǎn)生的物質(zhì)正在殺死附近的細(xì)菌。他開(kāi)始研究這種物質(zhì)，但當(dāng)發(fā)現(xiàn)它缺乏足夠的穩(wěn)定性時(shí)，他就放棄了這項(xiàng)偉大的研究。

1939年，牛津大學(xué)的恩斯特·錢(qián)恩在研究青霉素阻止細(xì)菌細(xì)胞壁形成時(shí)，他的主管霍華德·弗洛意識(shí)到，青霉素能夠殺死病原體，因此認(rèn)為它值得作為一種全身抗菌藥物進(jìn)行研究。當(dāng)時(shí)牛津大學(xué)的研究人員分離出少量青霉素，并證明具有臨床療效，但戰(zhàn)時(shí)條件使英國(guó)的制藥公司沒(méi)有機(jī)會(huì)進(jìn)行生產(chǎn)，而美國(guó)的制藥公司能夠承擔(dān)這一責(zé)任，一項(xiàng)大規(guī)模的合作項(xiàng)目導(dǎo)致了在諾曼底登陸后用來(lái)治療傷員的抗生素的供應(yīng)。第一個(gè)青霉素，聯(lián)苯青霉素(圖23)，除非大劑量使用，否則口服是無(wú)效的。

圖23 β-內(nèi)酰胺抗生素

化療藥物

第一代腫瘤化療藥物的研制與青霉素的研制同時(shí)進(jìn)行。最初是隨著美國(guó)加入戰(zhàn)爭(zhēng)，以平息對(duì)珍珠港的轟炸。1942年1月，美國(guó)科學(xué)研究與發(fā)展辦公室向耶魯大學(xué)的研究人員路易斯·古德曼和阿爾弗雷德·吉爾曼撥款，研究最近在德國(guó)研制的含有氮芥的發(fā)泡劑化學(xué)的毒性。在幾周內(nèi)，人們發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)胞在進(jìn)入實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物的血液循環(huán)后，會(huì)攻擊各種快速分裂的細(xì)胞，包括骨髓、胃竇道、淋巴系統(tǒng)和毛囊中的造血前體細(xì)胞。推測(cè)芥末可能也會(huì)攻擊快速分裂的腫瘤，實(shí)驗(yàn)中注射芥末(圖24)進(jìn)入一只患有巨大心理腫瘤的實(shí)驗(yàn)鼠體內(nèi)。幾次注射后，腫瘤完全消失，緩解一個(gè)月后，但腫瘤又出現(xiàn)了。起初，反復(fù)治療似乎很成功，但緩解時(shí)間很短。第三次注射失敗了。當(dāng)給一個(gè)頸部腫瘤無(wú)法手術(shù)的病人注射芥末時(shí)，在動(dòng)物身上發(fā)生的情況又出現(xiàn)了。更多的患者接受了治療并取得了良好的效。

由于經(jīng)費(fèi)來(lái)源是化學(xué)戰(zhàn)局，這些研究在戰(zhàn)爭(zhēng)期間是完全保密的，但1946年公布的結(jié)果確保了氮芥在醫(yī)學(xué)上的地位。從那時(shí)起，通過(guò)連接芳香環(huán)(如氯苯乙酯)，降低分子中反應(yīng)胺中心的化學(xué)反應(yīng)活性，得到了無(wú)泡劑類(lèi)似物(圖24)。即使是反應(yīng)活性較低的芥末，也能與細(xì)胞內(nèi)脫氧核糖核酸(DNA)發(fā)生反應(yīng)，并將其鏈交聯(lián)，以防止細(xì)胞分裂。

圖24 烷化劑藥物

第二代開(kāi)發(fā)的腫瘤化療藥物是抗代謝藥物。第一個(gè)化合物是在1944年分離出來(lái)，它是一種維生素葉酸(圖25)，可以抑制小鼠乳腺癌的生長(zhǎng)。

圖25 葉酸

在波士頓兒童醫(yī)療中心，西德尼·法伯對(duì)大約100名患者進(jìn)行了初步研究。令他感到恐懼的是，他發(fā)現(xiàn)維生素會(huì)加速白血病患者惡性血液和骨髓細(xì)胞的生長(zhǎng)。磺胺類(lèi)抗菌藥物通過(guò)阻斷關(guān)鍵的細(xì)菌代謝物4-氨基苯甲酸的作用而發(fā)揮抗菌作用。

1947年，萊德?tīng)栂蚍ú峁┝艘环N類(lèi)似葉酸的物質(zhì)，這種物質(zhì)具有微弱的抗代謝物活性，即pteroylaspartic acid  (圖26)，其中氨基酸天冬氨酸取代了葉酸中的谷氨酸殘基。當(dāng)注射時(shí)，它減緩了白血病細(xì)胞的生長(zhǎng)速度，但沒(méi)有挽救任何生命。它的后繼者，氨蝶呤和更強(qiáng)效的甲氧芐氨蝶呤，在接受治療的兒童中大約有30%的人能夠緩解癥狀。當(dāng)可的松和相關(guān)的強(qiáng)的松龍問(wèn)世后，其中一種強(qiáng)的松龍與甲氨蝶呤聯(lián)合使用，幾乎60%的白血病兒童的病情得到緩解，這一步利用了它們抑制白細(xì)胞復(fù)制的能力。

不久，巰基嘌呤(一種類(lèi)似于低黃嘌呤的物質(zhì))出現(xiàn)了，它也對(duì)白血病有效。當(dāng)聯(lián)合甲氨蝶呤和皮質(zhì)類(lèi)固醇時(shí)，白血病兒童的緩解率上升到90%。到二十世紀(jì)70年代末，以這三種藥物為基礎(chǔ)的治療方案開(kāi)始與其他藥物聯(lián)合使用，以達(dá)到治療兒童常見(jiàn)白血病的高比例。目前，急性淋巴細(xì)胞白血病的治愈率已逐漸達(dá)到70%以上。

圖26 用于腫瘤的抗代謝藥物

腫瘤化療包括使用細(xì)胞毒性藥物，但有嚴(yán)重的副作用。蛋白激酶抑制劑是一種抑制蛋白激酶的藥物。這些酶在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用，通過(guò)膜結(jié)合受體的激素激活最終導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂的刺激。

有許多不同類(lèi)型的蛋白激酶，但它們都催化同一種反應(yīng)—特定氨基酸殘基(如酪氨酸、絲氨酸、蘇氨酸或組氨酸)在其他蛋白質(zhì)中的磷酸化。通過(guò)抑制磷酸化，負(fù)責(zé)將信息從膜結(jié)合受體傳遞到細(xì)胞核的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路被劈裂，這有利于減緩或阻止癌細(xì)胞的細(xì)胞分裂。隨后成功引入吉非替尼和伊馬替尼（圖27），前者用于治肺癌，而后者用于治療一種罕見(jiàn)的血癌，稱(chēng)為慢性髓性白血病。

圖27 用于腫瘤治療的蛋白激酶抑制劑

化療抗病毒藥物

二十世紀(jì)80年代初，只有三種有效的抗病毒藥物：依多尿苷、阿糖腺苷和金剛烷胺。當(dāng)時(shí)，人們很難確定如何攻擊一種病毒，幸運(yùn)地是，自1980年代以來(lái)，在了解病毒用途的詳細(xì)結(jié)構(gòu)及其生命周期方面取得了迅速進(jìn)展。利用X射線晶體學(xué)和分子模型軟件進(jìn)行基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)的應(yīng)用導(dǎo)致了新型抗病毒藥物的發(fā)展，特別是在治療獲得性免疫缺陷綜合征(艾滋病)方面。

臨床使用藥物常常會(huì)出現(xiàn)一些美麗的誤會(huì)，即發(fā)現(xiàn)一個(gè)治療一種疾病的藥物對(duì)另一種疾病也有效。埃利希發(fā)明了阿斯芬那明來(lái)破壞錐蟲(chóng)，但它在殺死導(dǎo)致梅毒的螺旋體方面更有效。Domagk對(duì)磺胺甲蝶呤進(jìn)行了篩選，以對(duì)抗劇毒的溶血性鏈球菌，但臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)它也能殺死葡萄球菌和其他細(xì)菌。

抗代謝物也出現(xiàn)了同樣的情況，齊多夫定是第一種有效的藥物來(lái)對(duì)抗引起艾滋病的人類(lèi)免疫缺陷病毒(圖28)。1964年，密歇根癌癥基金會(huì)的杰羅姆·霍維茨化合物命名為胸腺嘧啶的類(lèi)似物。當(dāng)這種化合物被證明是劇毒的時(shí)候，他希望它能作為一種用于白血病的抗代謝物的希望破滅了。20年后，第一個(gè)顯示出希望的是化合物就是現(xiàn)在稱(chēng)為齊多夫定(當(dāng)時(shí)稱(chēng)為AZT)，最初的結(jié)果是如此令人鼓舞，以至于臨床試驗(yàn)被縮短了。

對(duì)其他病毒有效的抗代謝物，特別是對(duì)細(xì)小皰疹病毒，通常也被初步開(kāi)發(fā)為抗癌藥物。阿昔洛韋被廣泛用于治療單純皰疹引起的唇皰疹，是一種類(lèi)似于抗白血病藥物(圖28)。

圖28 用于抗病毒治療的抗代謝藥物

在過(guò)去的幾十年里，在設(shè)計(jì)病毒蛋白酶的藥物方面取得了巨大的進(jìn)展。這些酶負(fù)責(zé)裂解宿主細(xì)胞轉(zhuǎn)錄和翻譯產(chǎn)生的病毒多蛋白。通過(guò)抑制這一過(guò)程，新的病毒不能在被感染的細(xì)胞中形成，因此病毒感染不能傳播到其他宿主細(xì)胞。

基于藥物設(shè)計(jì)的藥物發(fā)現(xiàn)

在設(shè)計(jì)抑制HIV 1蛋白酶酶的蛋白酶抑制劑方面取得了特別的進(jìn)展(圖29)，從意義上來(lái)說(shuō)，這種酶已經(jīng)成為藥物設(shè)計(jì)者的理想目標(biāo)。它是一種對(duì)稱(chēng)的蛋白質(zhì)二聚體，含有兩個(gè)蛋白質(zhì)亞基之間共享的類(lèi)似對(duì)稱(chēng)的活性位點(diǎn)。由于哺乳動(dòng)物蛋白酶是不對(duì)稱(chēng)的，這代表了一個(gè)顯著的區(qū)別，增加了獲得酶抑制劑的機(jī)會(huì)，這是選擇性的艾滋病毒蛋白酶超過(guò)哺乳動(dòng)物蛋白酶。

圖29 結(jié)合沙奎那韋的HIV-1蛋白酶

1995年進(jìn)入市場(chǎng)的第一個(gè)HIV蛋白酶抑制劑是沙奎那韋(圖30)，現(xiàn)在被視為后續(xù)藥物的基準(zhǔn)化合物。

圖30  沙奎那韋

2011年，兩種新的藥物(boceprevir和telaprevir，圖31)被引入市場(chǎng)用于治療丙型肝炎。這兩種藥物都能抑制HCV NS3-4A蛋白酶，其設(shè)計(jì)策略與HIV蛋白酶抑制劑的設(shè)計(jì)策略相似。

圖31 治療丙型肝炎的蛋白酶抑制劑

基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)也是抗流感藥物扎那米韋和奧司他韋成功設(shè)計(jì)的關(guān)鍵(圖32)。這兩種藥物都被用來(lái)抑制病毒酶神經(jīng)氨酸酶，而神經(jīng)氨酸酶對(duì)新流感病毒從受感染的宿主細(xì)胞中釋放的機(jī)制至關(guān)重要。通過(guò)抑制它們的釋放，新的流感病毒無(wú)法進(jìn)一步感染宿主細(xì)胞。

圖32 抗流感藥物

在過(guò)去的幾十年里，大量的蛋白質(zhì)靶分子被結(jié)合或不結(jié)合配體結(jié)晶，其結(jié)構(gòu)由X射線晶體學(xué)確定。復(fù)雜的分子建模軟件允許研究人員研究這些蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。通過(guò)研究先導(dǎo)化合物或藥物如何與結(jié)合位點(diǎn)匹配和結(jié)合，就有可能設(shè)計(jì)出一種能夠更有效地匹配和結(jié)合的類(lèi)似物，這被稱(chēng)為基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)(圖33)。

圖33 左邊：含抗癌藥物伊馬替尼的蛋白激酶的部分帶狀結(jié)構(gòu)，以灰色球體表示；右邊：結(jié)合位點(diǎn)的詳細(xì)圖像顯示伊馬替尼（球）與氨基酸殘基（棒）相互作用

另一種基于計(jì)算機(jī)設(shè)計(jì)潛在新藥的方法是denovo藥物設(shè)計(jì)。這種方法包括使用分子模型軟件來(lái)研究一個(gè)“空”的目標(biāo)結(jié)合位點(diǎn)，然后設(shè)計(jì)一個(gè)適合并結(jié)合的化學(xué)結(jié)構(gòu)，有希望的結(jié)構(gòu)仍然需要合成和測(cè)試。

現(xiàn)代藥物設(shè)計(jì)的另一種方法是將基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)與新藥物設(shè)計(jì)相結(jié)合。在這種方法中，已知的配體與目標(biāo)蛋白結(jié)晶，配體蛋白復(fù)合物的結(jié)構(gòu)由X射線晶體學(xué)確定。然后使用分子模型ling軟件將配體“生長(zhǎng)”到結(jié)合位點(diǎn)的可用空(圖34)。

圖34 使用Allegrow軟件在結(jié)合位點(diǎn)“生長(zhǎng)”配體

基于片段的藥物設(shè)計(jì)是另一個(gè)相對(duì)較新穎的創(chuàng)新，如核磁共振波譜技術(shù)已被用于檢測(cè)小分子或碎片是否能夠結(jié)合到目標(biāo)結(jié)合位點(diǎn)的不同區(qū)域（圖35）。這些片段的結(jié)合預(yù)計(jì)不會(huì)對(duì)靶標(biāo)產(chǎn)生任何影響，因此傳統(tǒng)的生物學(xué)檢測(cè)無(wú)法檢測(cè)到這種結(jié)合，核磁共振波譜可以用來(lái)檢測(cè)任何相互作用。

圖35 基于片段的藥物設(shè)計(jì)

參考資料：

[1]微信公眾號(hào)“藥事縱橫”（ID：Pharmaguider），藥物的探索發(fā)現(xiàn)之旅：提取、半合成、全合成，到基于設(shè)計(jì)的藥物發(fā)現(xiàn)，https://mp.weixin.qq.com/s/OzcizHdToFZEUTVXreRoAg

[2]History of Drug Discovery，Graham L. Patrick, eLS & 2013, John Wiley& Sons, Ltd. www.els.net.