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　　CHMFL-48的體內(nèi)外藥效學(xué)研究 

　　慢性髓性白血病是一種惡性骨髓造血干細(xì)胞腫瘤，約占成人新發(fā)白血病的15%。BCR-ABL融合基因是導(dǎo)致CML的主要因素，因此被作為藥物靶點(diǎn)廣泛研究。伊馬替尼作為首個(gè)獲批上市的BCR-ABL抑制劑，在CML的一線治療用藥取得了巨大的成功，但研究表明，隨著用藥時(shí)間延長(zhǎng)，臨床上不可避免的出現(xiàn)了由于靶點(diǎn)的二次突變導(dǎo)致的耐藥問(wèn)題。盡管二線藥物如達(dá)沙替尼等，可以克服一些耐藥突變，但不能克服位于BCR-ABL gatekeeper T315I突變。而三線藥物帕納替尼盡管能夠克服T315I突變，但會(huì)增加靜脈血栓栓塞、動(dòng)脈高血壓和嚴(yán)重動(dòng)脈閉塞等的風(fēng)險(xiǎn)，極大地限制了其臨床應(yīng)用。因此，開(kāi)發(fā)能夠克服伊馬替尼多種耐藥突變且具有良好安全性的BCR-ABL抑制劑具有重要的臨床價(jià)值。 

　　研究團(tuán)隊(duì)利用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)，通過(guò)結(jié)構(gòu)優(yōu)化的方法開(kāi)發(fā)了高活性小分子CHMFL-48。蛋白及細(xì)胞層次研究表明，CHMFL-48能有效抑制野生型BCR-ABL (wt)激酶以及一系列伊馬替尼耐藥突變，包括T315I、F317L、E255K、Y253F和M351T。在BCR-ABL野生型和BCR-ABL突變的細(xì)胞信號(hào)通路檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)，CHMFL-48可以明顯抑制BCR-ABL的自磷酸化及其下游信號(hào)通路,如STAT5和CRKL；并將細(xì)胞周期阻滯在G0-G1期，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。體內(nèi)藥效實(shí)驗(yàn)表明，CHMFL-48在25 mg/kg/day的劑量下能夠顯著地抑制K562細(xì)胞構(gòu)建的小鼠皮下移植瘤的生長(zhǎng)，抑瘤率（TGI）可以達(dá)到100%。在p210-T315I BaF3細(xì)胞構(gòu)建的小鼠模型中也顯示出了良好的抑瘤效果，100 mg/kg/day的劑量下，抑瘤率可以達(dá)到48%。 

　　該項(xiàng)研究成果獲得國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專(zhuān)項(xiàng)、安徽省自然科學(xué)基金和中國(guó)科學(xué)院前沿科學(xué)重點(diǎn)研究計(jì)劃等的支持。 

　　文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2021.173944 

參考資料

[1] 劉青松藥學(xué)團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)出能夠克服伊馬替尼耐藥的新一代BCR-ABL激酶抑制劑http://www.hf.cas.cn/xwzx/jqyw/202103/t20210309_5971679.html