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昆明植物所在新穎免疫抑制活性雜二萜研究上取得重要進(jìn)展

來(lái)源:昆明植物所      2021-03-11
導(dǎo)讀:中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所重要類群植物化學(xué)及功能研究團(tuán)隊(duì)普諾·白瑪?shù)ぴ鲅芯拷M昆在新穎免疫抑制活性雜二萜研究上取得重要進(jìn)展,相關(guān)研究成果在國(guó)際著名期刊《德國(guó)應(yīng)用化學(xué)》(Angewandte Chemie Internal Edition)上發(fā)表,并入選封面文章(Front Cover)。

結(jié)構(gòu)新穎、活性多樣的天然產(chǎn)物是發(fā)掘小分子藥物先導(dǎo)化合物的不竭源泉。然而,復(fù)雜天然產(chǎn)物的構(gòu)型確證難及含量過(guò)低的問(wèn)題,成為了其向新穎先導(dǎo)化合物不斷推進(jìn)的主要瓶頸。唇形科(Lamiaceae)香茶菜屬(Isodon)植物是我國(guó)重要的藥用植物類群之一,在民間廣泛使用,具有清熱解毒、抗菌消炎、抗腫瘤等功效。中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所重要類群植物化學(xué)及功能研究團(tuán)隊(duì)普諾·白瑪?shù)ぴ鲅芯拷M一直致力于該屬植物中新穎先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與創(chuàng)新藥物研發(fā)。  

近十年來(lái),研究組對(duì)香茶菜屬形態(tài)特異種——帚狀香茶菜Isodon scoparius)開(kāi)展了系統(tǒng)性的研究,取得了系列原創(chuàng)性研究成果:a)發(fā)現(xiàn)了新穎重排對(duì)映-海里曼烷型二萜scopariusins A–COrg. Lett.2013, 15, 314-317);b發(fā)現(xiàn)了具有較好免疫抑制活性且分子中含有不對(duì)稱環(huán)丁烷片段的新穎雜二萜scopariusic acidOrg. Lett., 2013, 15, 4446-4449);c)發(fā)現(xiàn)了具有不對(duì)稱環(huán)丁烷片段的新穎雜二萜scopariusicides AB,并完成scopariusicide A的仿生合成(Org. Lett., 2015, 17, 6062-6065)。 

2012年,研究組首次從帚狀香茶菜中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)具有新穎6/6/4全碳骨架的雜二萜(-)-isoscopariusin A,其對(duì)T巴細(xì)胞具有顯著的免疫抑制活性 (IC50 = 0.36 uM)。然而,由于該樣品為油狀物,無(wú)法獲得理想的晶型,導(dǎo)致難以通過(guò)X-射線單晶衍射分析來(lái)確證其絕對(duì)構(gòu)型;同時(shí),由于該樣品在植物體內(nèi)含量極低,難以滿足開(kāi)展更為深入藥理學(xué)研究的需求。 

為解決以上問(wèn)題,研究組從2015年起對(duì)其開(kāi)展了化學(xué)合成研究,先后發(fā)展了兩代合成路線,以商業(yè)可得的香紫蘇內(nèi)酯為起始原料,實(shí)現(xiàn)了12步克級(jí)合成(圖1)。其中的關(guān)鍵反應(yīng)涉及:a以鈷催化的烯烴異構(gòu)化反應(yīng)制備三取代烯烴b基于烯酮亞胺鹽的分子間[2 + 2]環(huán)加反應(yīng)立體選擇性地合成a-芳基取代的環(huán)丁酮中間體;c進(jìn)一步通過(guò)面選擇性同系化反應(yīng)構(gòu)建了全取代的環(huán)丁烷骨架;d分別通過(guò)鎳催化的交叉偶聯(lián)和碳二亞胺介導(dǎo)的酯化反應(yīng)進(jìn)行側(cè)鏈組裝。以上研究工作,不僅實(shí)現(xiàn)了該類新穎雜二萜的克級(jí)合成,確定了目標(biāo)分子的絕對(duì)構(gòu)型,同時(shí)也為免疫抑制活性先導(dǎo)化合物的挖掘奠定了堅(jiān)實(shí)的研究基礎(chǔ)。 

近日,相關(guān)研究成果以“(-)-Isoscopariusin A, a Naturally Occurring Immunosuppressive Meroditerpenoid: Structure Elucidation and Scalable Chemical Synthesis”為題在國(guó)際著名期刊《德國(guó)應(yīng)用化學(xué)》Angewandte Chemie Internal Edition上發(fā)表(202138日在線),并入選封面文章(Front Cover,圖2)。中科院昆明植物研究所(KIB,CAS)為第一通訊單位,顏秉超博士(KIB)和周敏博士(KIB)為共同第一作者,普諾·白瑪?shù)ぴ鲅芯繂T和中科院上海有機(jī)所李昂研究員為共同通訊作者。 

本研究工作得到了科技部第二次青藏高原綜合科學(xué)考察研究項(xiàng)目(2019QZKK0502),NSFC-云南聯(lián)合基金項(xiàng)目(U2002221),國(guó)家自然科學(xué)基金(81673329、21931014和22007089)等項(xiàng)目的聯(lián)合資助。感謝中科院上海藥物所左建平研究組在藥理活性篩選方面給予的支持,以及香格里拉市楊江泉先生在樣品采集方面給予的幫助。 

  

 

圖1 帚狀香茶菜中具有免疫抑制活性的新穎雜二萜(-)-isoscopariusin A的分離、鑒定和合成 

 

圖2 文章封面

參考資料

[1] 昆明植物所在新穎免疫抑制活性雜二萜研究上取得重要進(jìn)展http://www.kib.ac.cn/xwzx/ttxw/202103/t20210309_5971799.html

[2] 文章鏈接 https://doi.org/10.1002/anie.202102902

[3] 封面鏈接 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ange.202102902


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